本文選題：鳥巢烷二萜 + 雜萜��； 參考：《西北農(nóng)林科技大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：神經(jīng)生長因子(NGF)是第一個被發(fā)現(xiàn)且目前研究得最為透徹的神經(jīng)營養(yǎng)因子。NGF具有維持神經(jīng)元存活,促進(jìn)神經(jīng)元生長、發(fā)育、分化和成熟,誘導(dǎo)神經(jīng)突起定向長出,促進(jìn)神經(jīng)突起生長的生理活性。NGF對因神經(jīng)元退化、受損引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有潛在的治療效果。但是NGF作為一種大分子蛋白質(zhì),具有不穩(wěn)定、半衰期短、藥代動力學(xué)差、不易跨過血腦屏障的缺點,無法大規(guī)模應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。因此,研究者開始尋找有NGF類似活性,或能與NGF共同作用表現(xiàn)出神經(jīng)營養(yǎng)活性的小分子化合物。大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞(PC-12細(xì)胞)是一個可以模擬神經(jīng)元分化的細(xì)胞模型。NGF在PC-12細(xì)胞的膜上有Trk A和p75NTR兩種類型的受體。NGF與Trk A受體結(jié)合,激活了細(xì)胞內(nèi)的多條信號通路,活化細(xì)胞內(nèi)的信號分子,進(jìn)一步調(diào)節(jié)化合物對NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長作用。1.本文首次研究了鳥巢烷二萜sarcodonin G的19位羥基�；揎椇蟮�16個新的sarcodonin G苯甲酰衍生物G-1-16和化合物striatoids A-F(1-6)對NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長作用。不加入NGF時,化合物G-1-16和striatoids A-F(1-6)均未表現(xiàn)出促進(jìn)PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長活性。在16個sarcodonin G苯甲酰衍生物中,加入NGF時,化合物G-5促進(jìn)NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長作用最強,化合物G-15抑制NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長作用最強;氟取代的苯甲酰衍生物對NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長影響更為顯著。在NGF存在時,striatoids A-F(1-6)對NGF誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞表現(xiàn)出不同程度的促進(jìn)神經(jīng)突起生長活性�；衔锏慕Y(jié)構(gòu)和濃度會影響其對NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長作用。加入NGF時,在1-10μM的濃度范圍內(nèi),化合物G-1-16對PC-12細(xì)胞未表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒活性;在10-40μM的濃度范圍內(nèi),隨著濃度升高,化合物striatoids A-F(1-6)對PC-12細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞毒活性。2.通過Western Blot、特異性抑制劑處理和Ca2+濃度檢測的方法,研究了化合物G-5和G-15對NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長的初步作用機(jī)制。G-5和G-15調(diào)節(jié)了Trk A的磷酸化水平;預(yù)孵育Trk A抑制劑K252a顯著地抑制了G-5和G-15對NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長作用。Ca2+信號分子參與了G-5和G-15對NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長作用。在NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞中,G-5和G-15調(diào)節(jié)了PKC-βⅡ和ERK1/2的磷酸化水平;加入GF109203X和Enzastaurin(PKC抑制劑),PD98059和U0126(MAPK/ERK抑制劑)明顯減弱了G-5和G-15對NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長作用。G-5和G-15調(diào)節(jié)了CREB的磷酸化水平,這一過程能夠被GF109203X抑制。綜合以上結(jié)果發(fā)現(xiàn):Trk A受體,Ca2+信號分子,PKC信號分子和ERK信號分子參與了G-5和G-15對NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長作用。同時CREB的活化也在這一生物學(xué)過程中發(fā)揮了重要的作用。3.從猴頭菇(Hericium erinaceus)的子實體中分離得到1個新化合物hericenone K(H-11)和10個已知化合物,分別為ergosterol peroxide(H-1),cerevisterol(H-2),3b,5a,9a-trihydroxy-ergosta-7,22-dien-6-one(H-3),inoterpene A(H-4),astradoric acid C(H-5),betulin(H-6),oleanolic acid(H-7),ursolic acid(H-8),hemisceramide(H-9),3,4-dihydro-5-methoxy-2-methyl-2-(4’-methyl-2’-oxo-3’-pentenyl)-9(7H)-oxo-2H-furo[3,4-h]benzopyran(H-10)。化合物H-3~6,H-8和H-9是首次從猴頭菇中分離得到的�；衔颒-10和H-11分別有一個手性碳,通過手性HPLC將H-10和H-11分別拆分成對映異構(gòu)體,并運用CD譜鑒定了(-)-10和(+)-10的絕對構(gòu)型。不加NGF,化合物H-1~H-10不能促進(jìn)PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長。加入NGF(20ng/ml),化合物H-1、H-2、H-3、H-10、(-)-10和(+)-10對NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞表現(xiàn)出不同程度的促進(jìn)神經(jīng)突起生長活性。從猴頭菇菌絲體的甲醇提取物中分離得到1個新化合物5-acetyl-1,6-dihydro-3-pyridinecarboxylic acid(H-17),1個新天然產(chǎn)物3-(hydroxymethyl)-2-furaldehyde(H-13),6個已知化合物4-chloro-3,5-dimethoxybenzoic methyl ester(H-12)、erinacine A(H-14)、herierinⅢ(H-15)、herierinⅣ(H-16)、erinacerin G(H-18)、uridine(H-19)。加入NGF(2ng/ml),猴頭菇菌絲體的甲醇提取物、化合物H-12和H-14能夠顯著地促進(jìn)NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的神經(jīng)突起生長。化合物H-12和H-14對NGF去除誘導(dǎo)的已分化PC12細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用�；衔颒-12和H-14提高了NGF誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞的Trk A磷酸化水平�；衔颒-14能夠促進(jìn)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的神經(jīng)突起生長。
[Abstract]:Nerve growth factor ( NGF ) is one of the most penetrating neurotrophic factors in PC - 12 cells . NGF has a potential therapeutic effect on NGF - induced nerve growth in PC - 12 cells . The effects of G - 5 and G - 15 on the growth of NGF - induced PC - 12 cells were studied .

【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：Q42

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本文編號：1822351