本文選題：小分子化合物　切入點：胃上皮細胞　出處：《中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2016年博士論文

【摘要】：干細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞,由于能夠生成功能成熟的終末細胞,因此在器官組織再生、疾病模型建立、發(fā)育生物學(xué)及藥物研發(fā)等領(lǐng)域具有非常廣闊的應(yīng)用前景。這其中又以胚胎干細胞(ESCs)最早受到關(guān)注,ESCs具有無限的自我更新和向成體所有細胞進行分化的潛能,因此是細胞治療的良好種子細胞。然而ESCs應(yīng)用面臨倫理學(xué)的困境,免疫排斥和致畸胎瘤的問題。2006年Yamanaka使用多能性轉(zhuǎn)錄因子OCT4,SOX2,KLF4和c-MYC(OSKM)成功的將成纖維細胞重編程(Reprogramming)為誘導(dǎo)多能性干細胞(iPSCs)。iPSCs避免了ESCs的倫理學(xué)爭議、免疫排斥問題,但依然難以回避致畸胎瘤的風(fēng)險。近年來使用多種不同的誘導(dǎo)方式使細胞命運發(fā)生轉(zhuǎn)換的譜系重編程技術(shù)(Lineage Reprogramming)在整個干細胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,吸引了廣泛的關(guān)注并成為獲取干細胞和功能成熟細胞的前沿和極具價值的技術(shù)策略。與iPSCs及其來源的細胞相比,lineage reprogramming獲取的細胞具有多方面的優(yōu)勢和特點。Lineage reprogramming獲取細胞不經(jīng)過多能性階段,直接實現(xiàn)胚層內(nèi)或胚層間的細胞類型轉(zhuǎn)換,因此不具有成畸胎瘤的潛在風(fēng)險。由于細胞發(fā)生直接的命運轉(zhuǎn)換,不需要多步的誘導(dǎo)分化,由此獲得的細胞類型更為均一可控,臨床應(yīng)用也更加安全。此外,Lineage reprogramming同樣具有iPSCs個體特異性,移植后不具有免疫排斥的優(yōu)勢。長期以來譜系重編程最常用的策略是在成體細胞中過表達靶細胞譜系特異性的轉(zhuǎn)錄因子,結(jié)合相應(yīng)的誘導(dǎo)培養(yǎng)條件,建立靶細胞的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò),從而實現(xiàn)細胞命運轉(zhuǎn)化。利用這種方式在內(nèi),中,外三個胚層的多個細胞類型之間實現(xiàn)了命運轉(zhuǎn)換。然而,目前譜系重編程的主要策略仍然是依賴于病毒載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子過表達的方式,因此會不可避免的存在病毒載體基因在目的細胞基因組中的整合,進而導(dǎo)致目的細胞基因組的不穩(wěn)定,從而造成細胞移植入體內(nèi)后帶來長期的安全性隱患。因此,尋求非整合方式的譜系重編程策略,來替代病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的過表達,將是譜系重編程走向臨床應(yīng)用的必經(jīng)之路。小分子化合物是一類可自由通透細胞,性狀穩(wěn)定,質(zhì)量可控,可調(diào)和作用時間和作用強度,非整合性及無免疫源性的化合物,因此是一類非常安全的具有巨大臨床應(yīng)用前景的譜系重編程方式。近期,完全使用小分子組合已成功的將小鼠成纖維細胞重編程到誘導(dǎo)多能性干細胞、神經(jīng)細胞、神經(jīng)干細胞;將人的成纖維細胞、星狀細胞重編程為神經(jīng)元,心肌細胞。然而目前還沒有將人或鼠的體細胞重編程到內(nèi)胚層祖細胞的先例。而且小分子化合物誘導(dǎo)iPSCs產(chǎn)生的機制才初步闡明,小分子化合物介導(dǎo)譜系重編程的機制尚不清楚。針對這些關(guān)鍵的科學(xué)問題,我們針對起始細胞的選擇、小分子化合物及滋養(yǎng)層細胞的篩選進行了系統(tǒng)研究,最終成功的使用確定的小分子組合在特定的滋養(yǎng)層細胞的支持下,將人的胃上皮細胞(hgecs)重編程到誘導(dǎo)內(nèi)胚層祖細胞階段(hiendopcs),并對hiendopcs的生物學(xué)特性以及hgecs向hiendopcs譜系重編程的機制進行了深入系統(tǒng)的研究�；谝陨蟽�(nèi)容,本課題分為三部分,第一部分建立小分子化合物誘導(dǎo)人胃上皮細胞重編程為內(nèi)胚層祖細胞的體系;第二部分鑒定誘導(dǎo)內(nèi)胚層祖細胞的表型及分化潛能;第三部分是對人胃上皮細胞向誘導(dǎo)內(nèi)胚層祖細胞重編程過程中的機制進行深入研究,揭示各影響因素的作用機制。一、小分子化合物誘導(dǎo)人胃上皮細胞向內(nèi)胚層祖細胞轉(zhuǎn)換的體系建立我們分離培養(yǎng)人胃和十二指腸來源的上皮細胞來作為譜系重編程的起始細胞,通過初步篩選的八個小分子組合:sb431542+vpa+pd0325901+rg108+bix01294+bayk8644+ps48+fbp,并在人消化道來源的肌成纖維細胞作為滋養(yǎng)層的條件下可以將胃上皮(hgecs)或十二指腸上皮細胞(hdecs)重編程為內(nèi)胚層祖細胞樣的克隆。我們以能夠出現(xiàn)內(nèi)胚層祖細胞樣克隆為標(biāo)準(zhǔn),然后對重編程的體系—小分子化合物和滋養(yǎng)層細胞進行了優(yōu)化,最終確定四個小分子組合:bix01294+bayk8644+rg108+sb431542(bbrs)為最優(yōu)的小分子組合。由于滋養(yǎng)層細胞—人胃肌成纖維細胞(gsemfs)的獲取最為便利,因此我們確立了重編程最優(yōu)的體系是bbrs+gsemfs,在這樣的體系中重編程的效率為~5%。我們也發(fā)現(xiàn)能夠?qū)崿F(xiàn)重編程的最少小分子組合是sb431542。此外,我們還證實了hiendopcs來源于ncam陽性的hgecs,實現(xiàn)了起始細胞的精確定位。二、誘導(dǎo)內(nèi)胚層祖細胞的表型鑒定及分化潛能研究我們首先檢測了常見的內(nèi)胚層祖細胞特征性的轉(zhuǎn)錄因子foxa2、sox9、hnf1b、pdx1、gata4,其他干/祖細胞特征性蛋白包括cxcr4、epcam、lgr5、ck19以及胃上皮特異性的標(biāo)志muc6、gastrin等在hiendopcs中的表達情況,發(fā)現(xiàn)與hgecs相比內(nèi)胚層標(biāo)志性的基因在hiendopcs中明顯上調(diào),而胃特異性的基因則不表達,初步證實了hgecs向內(nèi)胚層祖細胞重編程的成功。表觀遺傳分析也顯示重編程后細胞發(fā)生了顯著改變,具備了內(nèi)胚層祖細胞的分子特征。對hiendopcs的發(fā)育階段進行精確定位,深度測序的結(jié)果顯示hiendopcs處于hescs來源的原始消化管(pgt)和前腸后段(pfg)這兩個內(nèi)胚層發(fā)育階段之間,且更接近pfg。此外,hiendopcs具有干細胞微觀水平的特征并能進行4-6次的傳代擴增。由于發(fā)育過程中內(nèi)胚層祖細胞具有向胰腺、肝臟、腸、肺和甲狀腺等內(nèi)胚層器官進行分化的潛能,因此我們使用相應(yīng)的誘導(dǎo)分化條件發(fā)現(xiàn)hiendopcs同樣具有形成功能性胰腺β細胞、肝細胞、腸道細胞、肺細胞和甲狀腺細胞的能力。通過對hiEndoPCs的表型分析、生物信息學(xué)分析以及內(nèi)胚層分化潛能的評價,我們明確證實了hiEndoPCs的內(nèi)胚層祖細胞特性以及hGECs向hiEndoPCs重編程的成功。三、胃上皮細胞向誘導(dǎo)內(nèi)胚層祖細胞重編程的機制研究由于在我們的重編程體系中,小分子化合物和滋養(yǎng)層細胞這兩個因素是不可或缺的,因此我們首先對小分子可能的作用機制進行了探究,發(fā)現(xiàn)TGF-β信號通路的抑制是必須的,也是能夠保證重編程成功的最少小分子組合,也就是說TGF-β信號通路抑制介導(dǎo)的上皮特性的維持在重編程的過程中是必須的,然而我們發(fā)現(xiàn)早期的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)和隨后的間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換(MET)也存在于重編程的過程中。重編程的另一個關(guān)鍵因素是滋養(yǎng)層細胞的作用,對滋養(yǎng)層細胞的分泌蛋白表達譜分析顯示促進細胞周期加速的蛋白高表達,在滋養(yǎng)層細胞的作用下hGECs細胞周期明顯加快,提示了細胞周期的加速有助于重編程的發(fā)生。此外Wnt信號通路被證明在重編程的過程中處于激活的狀態(tài),抑制Wnt信號通路明顯的抑制或取消了重編程。因此,TGF-β信號通路的抑制,細胞周期的促進及Wnt信號通路的激活等多因素協(xié)同作用是重編程發(fā)生的重要機制。綜上所述,我們首次成功的實現(xiàn)了小分子化合物介導(dǎo)譜系重編程從胃上皮細胞中獲取內(nèi)胚層祖細胞,全面證實了所獲得細胞的內(nèi)胚層祖細胞屬性并揭示了胃上皮細胞向內(nèi)胚層祖細胞轉(zhuǎn)換過程中的具體機制。
[Abstract]:Stem cells are self-renewal and pluripotent cells, due to the end cell generation function is mature, therefore in organ regeneration, disease model, and has very broad application prospects in developmental biology and drug development and other fields. The embryonic stem cell (ESCs) is the earliest concern. ESCs has unlimited self-renewal and into all cell differentiation potential, so it is a good seed cells for cell therapy. However, ESCs applications are facing an ethical dilemma, immune rejection and teratoma problem.2006 Yamanaka using pluripotent transcription factor OCT4, SOX2, KLF4 and c-MYC (OSKM) will be successful fiber cell reprogramming (Reprogramming) induced pluripotent stem cells (iPSCs).IPSCs ESCs to avoid the ethical controversy, problem of immune rejection, but still difficult to avoid the risk of fetal teratogenic tumors. In recent years To use a variety of different ways to induce cell fate changes, lineage reprogramming Technology (Lineage Reprogramming) in the field of stem cell and regenerative medicine, has attracted wide attention and become a source of stem cells and mature cells in the forefront and valuable technical strategy. Compared with iPSCs and lineage cells, reprogramming the cell has many advantages and characteristics of.Lineage reprogramming cells after obtaining pluripotent stage, directly within or between cells derived from mesoderm type conversion, therefore does not have the potential risk into a teratoma. Because the cell fate of direct conversion, no differentiation of multiple steps, the resulting cells type for the uniform, clinical application is more safe. In addition, Lineage reprogramming also has iPSCs individual specificity, after transplantation is not free For a long time. The advantage of disease rejection lineage reprogramming most commonly used strategy in a target cell lineage specific transcription factor expression in somatic cells, and induce the corresponding culture conditions, the construction of gene regulation network of target cells, so as to realize the transformation of cell fate. And by this way, between multiple cell types the three layers of the fate of conversion. However, at present the main strategy of lineage reprogramming is still dependent on viral vector mediated transcription factor expression way, so there will be the integration of viral vector gene in the target cell genome in the inevitable, leading to genomic instability, resulting in safety the risks of long-term cell transplantation in vivo. Therefore, seeking the lineage reprogramming strategy of non conformity way, instead of over expression of virus mediated transcription factor, is the pedigree The only way which must be passed reprogramming to clinical application. Small molecular compound is a kind of free transparent cells, stable, controllable, adjustable time and intensity, non conformity and compound no immunogenicity, therefore is a kind of very safe has great clinical application prospect of recent lineage reprogramming. Completely, have successfully reprogrammed mouse fibroblasts into induced pluripotent stem cells, using small molecule combination neural cells, neural stem cells; the human fibroblasts, stellate cell reprogramming into neurons, cardiomyocytes. However there is still no reprogramming of somatic cells to human or mouse endoderm progenitor cells and mechanism of precedent. Small molecular compounds induce the production of iPSCs was preliminarily elucidated, mechanism of small molecule mediated lineage reprogramming is not clear. In view of these key scientific problems, according to the US The initial cell selection, screening of small molecule compounds and trophoblast cells were studied using the ultimate success of the determination of small molecules in the specific combination of trophoblast cells under the support of human gastric epithelial cells (hgecs) induced reprogramming to endoderm progenitor cell stage (hiendopcs), and the biological characteristics of hiendopcs and hgecs to the hiendopcs lineage reprogramming mechanism is studied. Based on the above content, this paper is divided into three parts, the first part of the establishment of small molecule induced human gastric epithelial cell reprogramming into endoderm progenitor cell system; the second part identified by phenotype and differentiation potential of endodermal progenitor cells; the third part is the further research of human gastric epithelial cells to induce endodermal progenitor cell reprogramming mechanism in the process of the mechanism of various factors. A small molecular compound Induction of human gastric epithelial cells of endoderm progenitor cell transformation system we isolated from human gastric and duodenal epithelial cells as a source of initial cell lineage reprogramming, through eight small molecular screening: sb431542+vpa+pd0325901+rg108+bix01294+ bayk8644+ps48+fbp, and in the human digestive tract from fibroblasts as feeder conditions can be gastric epithelial cells (hgecs) or duodenal epithelial cells (hdecs) clone reprogramming into endoderm progenitor cells. We can appear endoderm progenitor like cloning as a standard, then the reprogramming system of small molecules and trophoblast cells were optimized, and ultimately determine the four small molecular bix01294+bayk8644+rg108+sb431542 (BBRs) is: the optimal combination of small molecules. Because trophoblast cells - human gastric fibroblast (gsemfs) to obtain the most For convenience, we established the optimal weight programming system is bbrs+gsemfs, the efficiency of reprogramming in this system is ~5%. we also found that the minimum combination of small molecules can realize reprogramming is sb431542. in addition, we also demonstrated that hiendopcs derived from NCAM positive hgecs, to achieve the precise positioning of the starting cell. Two. Study on phenotypic identification and differentiation induction of endoderm progenitor cells we first examined the characteristics of endodermal progenitor cells of transcription factor Foxa2, common Sox9, HNF1B, PDX1, GATA4 and other stem / progenitor cells characteristic proteins including CXCR4, EpCAM, Lgr5, CK19 and mark MUC6 gastric epithelial specific expression of gastrin. In the hiendopcs, found that compared with hgecs, the iconic endoderm gene in hiendopcs was significantly increased, while the stomach is not the expression of specific genes, confirmed that hgecs endoderm progenitor cell weight Programming success. Epigenetic reprogramming after cell analysis also showed markedly changed, with the molecular characteristics of endodermal progenitor cells. The accurate positioning of the development stage of the hiendopcs, the depth of sequencing results show the original hiendopcs in hESCs derived digestive tube (PGT) and the posterior segment (PFG) between the two the endoderm development stage, and more close to the pfg. in addition, hiendopcs has the characteristics of stem cells in the micro level and can be passaged 4-6 times amplification. Because of endodermal progenitor cells during development to pancreas, liver, intestine, lung and thyroid gland and other organs endoderm differentiation potential, so we use induction and differentiation condition of the corresponding discovery hiendopcs also has the formation of functional pancreatic beta cells, liver cells, intestinal cells, ability of lung cells and thyroid cells. Through phenotypic analysis of hiEndoPCs, bioinformatics analysis to Evaluation and endoderm differentiation potential, we confirmed endodermal progenitor cells characteristic of hiEndoPCs and hGECs to hiEndoPCs reprogramming success. Three, gastric epithelial cells to study the mechanism of induction of endoderm progenitor cell reprogramming by reprogramming in our system, the two factors of small molecules and trophoblast cells is indispensable. So we may be the first mechanism of small molecules was investigated, found that inhibition of TGF- beta signaling pathway is necessary, also can guarantee the minimum combination of small molecule reprogramming success, i.e. epithelial characteristics of TGF- beta signaling pathway mediated by inhibition of the maintenance in the process of reprogramming is a must, but we the early detection of epithelial mesenchymal transition (EMT) and subsequent mesenchymal to epithelial transition (MET) process also exists in the reprogramming. Another key factor in reprogramming of trophoblast Cells of trophoblast cells secreting protein expression profile analysis showed that the high expression of acceleration of cell cycle protein, significantly accelerate the cell cycle of hGECs in trophoblast cells under the effect of that cell cycle contributes to accelerated reprogramming. In addition the Wnt signaling pathway was shown in the activated state in the process of reprogramming in the inhibited or abolished the reprogramming of the inhibition of Wnt pathway. Therefore, inhibition of TGF- beta signaling pathway, Wnt signaling pathway and promote cell cycle activation of multiple factors is mechanism of reprogramming occurred. In summary, we successfully realized the small molecule mediated lineage heavy programming for endodermal progenitor cells from gastric epithelial cells, fully confirmed endodermal progenitor cells and reveal the properties of cells in gastric epithelial cells of endoderm progenitor cell conversion The specific mechanism in the process.

【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R329.2

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本文編號：1727043