本文關(guān)鍵詞：各向異性拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和剛度細(xì)胞培養(yǎng)基底及其在組織工程中的應(yīng)用　出處：《中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： 微加工技術(shù) 拓?fù)浣Y(jié)構(gòu) 剛度 骨骼肌 血管 組織工程

【摘要】：細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、剛度、應(yīng)力和應(yīng)變等物理屬性是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡等生理和病理過程的重要因子。與生物化學(xué)方法相比,物理特性在調(diào)控某些細(xì)胞行為方面更穩(wěn)定。在細(xì)胞培養(yǎng)基底的物理屬性中,微納尺度的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和剛度在細(xì)胞取向、遷移和分化行為調(diào)控及組織工程方面具有重要的應(yīng)用。組織工程是應(yīng)用工程和生命科學(xué)的原理再生可供研究或移植的生物組織替代物的方法。目前體外培養(yǎng)并可以做臨床體內(nèi)移植的組織主要是皮膚和軟骨組織。肌肉和血管組織是除了上述兩者外最接近臨床應(yīng)用的組織之一,對(duì)這兩種組織的研究具有重要的應(yīng)用前景。占人體總重量40%到45%的骨骼肌,是人體產(chǎn)生自主動(dòng)作和運(yùn)動(dòng)所需要的力的基本來源。造成骨骼肌損傷的原因非常普遍,包括運(yùn)動(dòng)造成的肌肉挫傷、事故引起的肌肉撕裂以及絕大多數(shù)外科手術(shù)造成的肌肉受損。此外,由疾病引起的骨骼肌萎縮以及隨年齡增長(zhǎng)而造成的骨骼肌老化也使得對(duì)骨骼肌組織再生的需求更加迫切。由于大面積的肌肉受損極易產(chǎn)生傷疤,而病變的肌肉缺少可供相關(guān)干細(xì)胞分化的健康環(huán)境,因此在體外進(jìn)行骨骼肌組織的培養(yǎng)顯得尤為重要。血管是最人體最重要的組織之一,動(dòng)脈粥樣硬化等血管病變會(huì)嚴(yán)重威脅生命安全,而難以制造微血管網(wǎng)絡(luò)也使體外再生的人體器官因沒有養(yǎng)分供給而快速衰竭。血管在體內(nèi)外組織及器官中的關(guān)鍵作用,使得制備可供體外血管組織再生的基架至關(guān)重要,但血管結(jié)構(gòu)和力學(xué)特性上的復(fù)雜性也為其基架的加工帶來了重重挑戰(zhàn)。本文通過微納加工技術(shù),使用生物兼容材料可控地加工出了具有各向異性的微拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和剛度的基底,并將其應(yīng)用于環(huán)形和線狀骨骼肌和血管組織再生中。本文為體外骨骼肌及血管組織工程的基底和基架的設(shè)計(jì)與加工提供了新方法,其主要研究?jī)?nèi)容及成果如下：1.環(huán)形肌纖維是尿道括約肌的重要組成部分。本文通過設(shè)計(jì)結(jié)合了拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和剛度對(duì)細(xì)胞取向調(diào)控作用的基底,在超細(xì)胞尺度同時(shí)實(shí)現(xiàn)了小鼠成肌細(xì)胞的環(huán)形圖形化及細(xì)胞相對(duì)于環(huán)形圖形的高度平行排列,并建立了群體細(xì)胞在超細(xì)胞尺度曲線約束下的有限元模型,分析了引導(dǎo)細(xì)胞沿著圖形邊界方向取向的機(jī)理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,超細(xì)胞尺度環(huán)形約束的寬度和內(nèi)外邊界的平行度對(duì)細(xì)胞的取向具有顯著影響：更窄而內(nèi)外邊界平行的環(huán)形約束更有利于細(xì)胞沿著環(huán)形約束的邊界方向取向。然而,環(huán)形約束的曲率對(duì)細(xì)胞的取向并無影響。理論分析表明,細(xì)胞與細(xì)胞間的作用力可以通過胞間連接傳輸,細(xì)胞的取向與胞間作用力的最大主應(yīng)力的方向一致,而最大主應(yīng)力的方向與環(huán)形約束的邊界平行。當(dāng)細(xì)胞高度匯合時(shí),處于環(huán)形約束邊界附近的細(xì)胞就可以通過胞間連接將環(huán)形約束的邊界信息傳遞給處于環(huán)形約束中部區(qū)域的細(xì)胞,細(xì)胞在胞間作用力的驅(qū)動(dòng)下,最終沿著胞間最大主應(yīng)力即環(huán)形約束邊界的方向取向。高度取向的細(xì)胞有利于細(xì)胞融合進(jìn)而分化為肌管,本文的結(jié)論為再生環(huán)形肌管提供了有力的支撐。另外本文的基底也可作為底層,為在上層再次進(jìn)行成肌細(xì)胞培養(yǎng)提供具有類似體內(nèi)肌細(xì)胞微環(huán)境的剛度的條件,從而促進(jìn)環(huán)形肌管再生,為治療尿道括約肌疾病提供藥物篩選及體內(nèi)移植的可能。2.大面積低成本的骨骼肌肉組織工程具有廣闊的應(yīng)用前景。各向異性的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及剛度在引導(dǎo)成肌細(xì)胞取向以使其分化為肌管的過程中均有重要作用。本文綜合考慮了成本和尺度,提出了基于光敏水凝膠的二次曝光聚合方法,無模具地在水凝膠表面加工出了拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和相應(yīng)的空間分布的剛度。二者的疊加作用加速了肌肉組織的再生。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,本文使用的基底可以高效地引導(dǎo)成肌細(xì)胞取向并形成方向一致的肌管。本文的加工方法具有成本低、加工范圍大、可應(yīng)用于其他光敏水凝膠的特點(diǎn),因此在骨骼肌組織工程中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。3.動(dòng)脈和靜脈血管包含軸向排列的內(nèi)皮細(xì)胞和周向排列的平滑肌細(xì)胞。本文采用軟光刻、二次曝光及自卷曲的方法,加工出了內(nèi)外表面具有垂直約束直徑可控的水凝膠管道。管道內(nèi)壁為軸向溝槽結(jié)構(gòu),外壁為周向的環(huán)形凸起結(jié)構(gòu)和剛度條紋。這兩種約束均可使細(xì)胞產(chǎn)生接觸引導(dǎo),從而沿著約束的方向取向。不同于在剛性管道外表面噴繞納米纖維的電紡絲法,本文率先使用生物材料制備出了具備雙層垂直約束的管道結(jié)構(gòu)。本文所加工的基架及所提出的方法的可應(yīng)用于其他水凝膠材料的特點(diǎn),使他們?cè)隗w外血管組織再生及體內(nèi)血管移植方面具有一定的應(yīng)用前景。
[Abstract]:Topological structure, cell growth micro environment stiffness, stress and strain of physical properties such as growth, proliferation and regulation of cell differentiation and apoptosis, an important factor in many physiological and pathological processes. Compared with chemical and biological methods, physical properties are more stable in regulation of some cell behavior in cell culture. Physical properties of substrate, topology the structure of micro nano scale and stiffness in cell orientation, plays an important role in migration and differentiation regulation and tissue engineering. Tissue engineering is tissue substitute method applying the principle of engineering and life sciences for the study of transplantation or regeneration. At present and in vitro can do clinical transplantation in vivo tissue is mainly the skin and cartilage. Muscle and vascular tissue is one of the two most close to the clinical application of the tissue in the study of the two kinds of organization has important application prospects. For human body The total weight of 40% to 45% of the skeletal muscle, is the basic source of the human body to produce independent action and movement. The force required to cause skeletal muscle injury is very common, including the movement caused by muscle contusion, the accident caused by muscle tear and most surgical muscle damage. In addition, the skeletal muscle atrophy caused by disease along with the age growth caused by the aging of skeletal muscle regeneration of skeletal muscle tissue also makes more urgent needs. Because of the large area of muscle damage prone to scar, and lesions of the muscle lack for stem cell differentiation in a healthy environment, so the cultivation of skeletal muscle tissue in vitro is particularly important. One of the vessels the most important human tissues, atherosclerosis and other vascular diseases will be a serious threat to life safety, and difficult to manufacture micro vascular network also makes human organs for in vitro regeneration No nutrient supply and rapid failure. The key role of vascular tissue in vivo and in organs, the preparation can be vital donor vascular tissue regeneration base, but the complexity of the structure and mechanical properties of the blood vessels but also for the frame processing brings many challenges. This paper through the micro nano processing technology, the use of bio compatible materials controllable machining of micro topology is anisotropic and the stiffness of the substrate, and its application in circular and linear skeletal muscle and vascular tissue regeneration. This paper provides a new method for in vitro skeletal muscle and vascular tissue engineering base and base frame design and processing, the main research contents and results are as follows 1.: circular muscle fiber is an important part of the urethral sphincter. The design combined with the topology and stiffness of the basal cell orientation regulation, in the super cell scale at the same time The mouse into a ring pattern and cell muscle cells relative to the ring pattern height are arranged in parallel, and the establishment of a finite element in the super cell scale curve under the constraint of model groups of cells, analysis the mechanism of cell orientation along the guide direction of the graph boundary. The experimental results show that the super cell measure ring width and outer boundary constraints the parallel degree of orientation has significant effect on cell: a narrow and parallel annular boundary constraints is more conducive to the direction of the annular cells along the boundary constraint orientation. However, there is no constraint on the effect of curvature ring cell orientation. The theoretical analysis shows that the interaction between cells and can be connected by intercellular transmission, and the maximum principal orientation cell cell interactions stress in the same direction, and the direction of the maximum principal stress and ring constraint boundary parallel. When the cell height at the confluence, Near ring boundary cells would pass through the intercellular connection ring constraint boundary information to the central region of the cell in ring constraint, driving force in the intercellular cell, finally the maximum principal stress along the intercellular ring boundary direction. A high degree of orientation of the cell to cell fusion and differentiation for myotubes, the conclusions of this paper provide a strong support for the regeneration of the basal ring myotubes. In addition can also be used as the bottom is in the upper again myoblast culture provides stiffness conditions with similar body muscle cell microenvironment, thereby promoting circular myotube regeneration, and has broad application prospects for the treatment of urethral sphincter disease provide drug screening and in vivo transplantation may.2. large area low cost of skeletal muscle tissue engineering. The topological structure of anisotropy and stiffness in guided fine muscle In order to make the differentiation of cell orientation plays an important role in the process. Myotube considering cost and scale, put forward two exposure polymerization method based on photosensitive hydrogels, no mold on the surface of the hydrogel processing distribution topology and the corresponding spatial stiffness. The two superposition accelerates the regeneration of muscle organization. The experimental results show that the substrate can effectively guide the myoblast orientation and formed myotube direction. With the processing of this method is low cost, large processing range, the characteristics can be applied to other photosensitive hydrogels, therefore has the potential application value of.3. arterial and venous vascular endothelial cells and contains axial week the arrangement of vertical arrangement of smooth muscle cells in skeletal muscle tissue engineering. In this paper, using soft lithography, two exposure method and self crimping, processing the inner and outer surface with a vertical Hydrogel pipeline constraint controllable diameter pipeline wall. The axial groove structure, annular convex structure outer wall circumferential stiffness and stripes. The two constraints can make the cell contact guidance, and along the constrained direction. Different Electrospinning in rigid pipe surface spray around the nanofibers, we first use biological materials were prepared with double pipe structure. The vertical constraint frame processing and the proposed method can be applied to other characteristics of hydrogel materials, so they graft in vascular tissue regeneration in vitro and in vivo blood vessel has a certain application prospect.

【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：Q813

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本文編號(hào)：1398697