本文關鍵詞：人類胚胎干細胞中表觀遺傳修飾與基因表達的相關研究　出處：《內(nèi)蒙古大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：真核生物基因的表達是生物學中一個復雜的過程,受到來自于包括經(jīng)典遺傳學和表觀遺傳學多種因素的共同調(diào)控作用。表觀遺傳學在生物體的生長、發(fā)育以及疾病過程中所發(fā)揮的作用越來越多的被了解,并得到了人們更多的關注。高通量測序技術使生物組學相關的研究進入生物大數(shù)據(jù)時代。那么,對表觀遺傳學大數(shù)據(jù)的分析和研究,離不開生物信息學的方法。本論文選用人類胚胎干細胞的表觀遺傳修飾以及表達量的高通量測序數(shù)據(jù),進行兩者之間相關性的分析。構建了組蛋白修飾與基因表達之間的相互作用網(wǎng)絡；對高、低表達基因不同功能區(qū)內(nèi)組蛋白修飾譜進行詳細地比較分析；研究了CG含量對于組蛋白修飾譜的影響；以組蛋白修飾、DNA甲基化等表觀修飾信息和序列信息為輸入?yún)?shù),結合支持向量機方法對基因進行高、低表達的分類預測。論文主要的研究內(nèi)容如下：1.研究了16種組蛋白修飾和基因表達之間的定量關系。結果表明,組蛋白修飾大部分促進基因的表達,少量抑制基因的表達。并基于偏相關系數(shù)的計算,構建了兩者之間的相互作用網(wǎng)絡。該網(wǎng)絡存在11條相關性較強的邊,16種組蛋白修飾中,有7種是對基因表達起直接調(diào)控作用,剩余修飾則是通過和這7種修飾發(fā)生相互作用來間接地影響基因的表達。2.轉錄起始位點側翼區(qū)域、基因啟動子、5’UTR、外顯子、內(nèi)含子和3’UTR是染色體上調(diào)控基因表達的重要區(qū)域。因此,分別對這些區(qū)域內(nèi)組蛋白修飾在高、低表達兩類基因中的分布類型進行了研究。結果表明,在轉錄起始位點側翼區(qū)域內(nèi)組蛋白修飾共有四種分布類型,不同的組蛋白修飾在兩類基因中的分布存在明顯的差異；組蛋白修飾在高表達基因中主要定位于啟動子區(qū)域,在低表達基因中則主要定位于內(nèi)含子區(qū)域。而且組蛋白修飾在高表達基因的啟動子區(qū)域與低表達基因的外顯子區(qū)域內(nèi)的相關性差異較大。五個功能區(qū)域內(nèi)組蛋白修飾的分布箱線圖對比結果表明,染色體結構較為穩(wěn)定的外顯子區(qū)域,組蛋白修飾值的變化范圍較小。3.組蛋白修飾密碼即組蛋白修飾之間相互作用的研究是另外一種了解組蛋白修飾調(diào)控基因表達機制的重要方法。因此,高、低表達基因轉錄起始位點側翼區(qū)域內(nèi)的組蛋白修飾密碼分別被研究。結果共得到5個組蛋白修飾功能簇,并且兩類基因的組蛋白修飾簇類型不同。對同種組蛋白修飾在染色體上不同位置間的相關性也進行了分析。結果表明,組蛋白修飾在染色體上分布峰區(qū)域內(nèi)的相關性比其他區(qū)域內(nèi)的相關性高。因此,染色體上同種組蛋白修飾相關性較高的區(qū)域可以被識別為該修飾的峰區(qū)域。4.研究了胚胎干細胞自我更新密切相關的11個轉錄因子基因上的組蛋白修飾的類型特異性和位置偏好性。結果表明,不同的基因上所發(fā)生的主要的組蛋白修飾類型不同,并且該組蛋白修飾所偏好定位的功能區(qū)域也不同。其中,較為重要的兩種組蛋白修飾是H3K4me2和H3K4me3,且主要偏好基因的啟動子區(qū)域。5.CG含量對組蛋白修飾分布也有一定的影響。首先,對啟動子進行了不同CG含量的劃分,并統(tǒng)計分析了高、低CG含量兩類啟動子中組蛋白修飾分布的差異。結果表明絕大部分組蛋白修飾都是在高CG啟動子有更多的分布。同樣,對兩類啟動子的組蛋白修飾密碼進行了分析。結果表明,兩類啟動子中各有兩個不同的組蛋白修飾簇,并且在兩類啟動子中存在一個包含7種組蛋白修飾的保守簇。通過對胚胎干細胞中編碼自我更新特異的關鍵轉錄因子的基因啟動子CG含量的劃分以及組蛋白修飾的分布分析發(fā)現(xiàn),這些基因的啟動子大部分都屬于高CG含量啟動子。組蛋白修飾H3K4me2、H3K4me3和H3K36me3是這些基因啟動子區(qū)域比較重要的三種修飾類型。6.以組蛋白修飾、DNA甲基化、染色體可及性、轉錄因子以及DNA序列信息為輸入?yún)?shù),結合支持向量機算法對基因的高、低表達進行分類預測。通過將所有特征依次添加來構成不同的組合模型,選用10交叉檢驗和獨立檢驗評價模型的預測能力。結果表明,隨著輸入信息的增加,模型的預測能力都有不同程度的提升,預測能力最好的模型是所有特征的組合模型。最好模型的預測精度和馬修相關系數(shù)可達95.96%和0.92(10交叉檢驗)、95.58%和0.92(獨立檢驗)。這說明,結合表觀修飾信息以及DNA序列信息所構建的模型能夠很好地將基因的高、低表達進行分類。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：內(nèi)蒙古大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：Q343

【參考文獻】

相關期刊論文 前3條

1 蘇文霞;李前忠;;人類干細胞啟動子區(qū)CG含量與組蛋白修飾的相關性[J];生物物理學報;2015年03期

2 Jun Nakamura;Tomokazu Tanaka;Yoshihiko Kitajima;Hirokazu Noshiro;Kohji Miyazaki;;Methylation-mediated gene silencing as biomarkers of gastric cancer:a review[J];World Journal of Gastroenterology;2014年34期

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本文編號：1361411