本文關(guān)鍵詞：MicroRNA130a通過調(diào)節(jié)干擾素信號通路及丙酮酸代謝調(diào)控HCV及HBV復(fù)制的機(jī)制研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景:乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)感染是導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟疾病的主要原因之一。目前,全球約有HBV慢性感染者2.57億人,HCV慢性感染者7100萬人,對公共健康造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。目前,乙肝的治療藥物主要有干擾素和核苷類似物兩種,干擾素治療應(yīng)答率低,而核苷類藥物治療易復(fù)發(fā)。丙肝治療的傳統(tǒng)方法為長效干擾素聯(lián)合利巴韋林,但毒副作用大,且對HCV基因Ⅰ型病毒應(yīng)答率低。近年,靶向HCV蛋白酶和聚合酶的直接抗病毒藥物(Direct-actingAntivirals,DAAs)的飛速發(fā)展極大的提高了抗病毒應(yīng)答率,但是一些不足之處也逐漸顯現(xiàn),如在HBV/HCV共感染的患者中,DAAs藥物易造成HBV的復(fù)發(fā),加之DAAs藥物價(jià)格昂貴,因此,尋找新的抗病毒策略,尤其是能同時(shí)抵抗HCV和HBV兩種病毒的廣譜抗病毒策略,仍然是非常有必要的。保持自身的代謝和激發(fā)免疫應(yīng)答是宿主細(xì)胞在受到外界刺激,如病毒感染時(shí),維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的兩個(gè)方面。microRNAs在調(diào)節(jié)宿主代謝和免疫應(yīng)答中均起著極為重要的作用。有研究顯示,在HCV及HBV感染的病人肝組織及體外細(xì)胞培養(yǎng)模型中,miR-130a的表達(dá)發(fā)生明顯的改變;同時(shí)有研究顯示,miR-130a表達(dá)的改變對HCV及HBV的復(fù)制具有調(diào)節(jié)作用。我們在研究中發(fā)現(xiàn)miR-130a能調(diào)節(jié)Ⅰ型干擾素及其下游干擾素刺激基因的表達(dá),同時(shí)miR-130a靶作用于丙酮酸激酶PKLR,調(diào)節(jié)PKLR的表達(dá)及其催化的丙酮酸生成反應(yīng)。但是針對miR-130a調(diào)節(jié)HCV和HBV的復(fù)制及宿主免疫是否與丙酮酸代謝存在關(guān)聯(lián),目前尚不清楚。研究目的:1、探索miR-130a對HCV和HBV復(fù)制的影響;2、鑒定miR-130a作用的靶基因;3、闡述miR-130a調(diào)控HCV和HBV復(fù)制的分子機(jī)制。研究內(nèi)容:第一部分miR-130a通過調(diào)節(jié)Ⅰ型干擾素信號通路調(diào)控HCV復(fù)制的研究;第二部分miR-130a與維生素D協(xié)同抗HCV作用研究;第三部分miR-130a通過調(diào)節(jié)靶基因PKLR的表達(dá)調(diào)控HCV和HBV復(fù)制的研究;第四部分PKLR及丙酮酸調(diào)控HCV和HBV復(fù)制的研究。研究方法:1、將miR-130a模擬物(mimic)轉(zhuǎn)染HCV復(fù)制子細(xì)胞(Con1b細(xì)胞)及JFH1感染的Huh7.5.1細(xì)胞(JFH1細(xì)胞),使miR-130a高表達(dá),檢測miR-130a高表達(dá)對內(nèi)源性IFNα/β生成、干擾素刺激基因(ISGs)表達(dá)及HCVRNA復(fù)制的影響;在干擾素受體缺陷的細(xì)胞U5A中及其母細(xì)胞2fTGH中轉(zhuǎn)染miR-130a模擬物,檢測兩種細(xì)胞中,ISGs的表達(dá),明確miR-130a對ISGs表達(dá)的影響是否依賴于干擾素與其受體的結(jié)合。2.在Con1b及JFH1感染的Huh7.5.1細(xì)胞中,加入骨化三醇(Calcitriol,VD的活性形式)處理、轉(zhuǎn)染miR-130a模擬物或轉(zhuǎn)染miR-130a模擬物的同時(shí)加入骨化三醇處理,檢測骨化三醇、miR-130a對HCV復(fù)制、IFNα/β表達(dá)的影響,并檢測二者是否具有協(xié)同作用。3、采用四種預(yù)測軟件(TargetScan、miRanda、RNAhybrid 及 PITA)對 miR-130a 可能發(fā)揮作用的靶基因進(jìn)行預(yù)測,通過雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)對可能作用的三個(gè)靶基因(IL18BP、PKLR及LDLR)進(jìn)行驗(yàn)證。在HCV復(fù)制子細(xì)胞OR6、JFH1感染的Huh7.5.1、JFH1感染的人原代肝細(xì)胞(PHHs)中或者HBV細(xì)胞系HepAD38、HBV 感染的 pNTCP-PHHs、HBV 感染的 pNTCP-Huh7.5.1 細(xì)胞中,轉(zhuǎn)染 miR-130a模擬物(mimic)或者 miR-130a表達(dá)抑制物(inhibitor)或者 CRISPR/Cas/9gRNA,考察miR-130a過表達(dá)、抑制或基因沉默對HCV RNA復(fù)制、HBV DNA復(fù)制及對PKLR表達(dá)的影響。4、靶基因功能研究,通過構(gòu)建PKLR過表達(dá)質(zhì)粒,將質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞進(jìn)行過表達(dá)或者通過小分子干擾RNA(siRNA)或CRISPR/Cas9技術(shù)使其沉默,檢測PKLR過表達(dá)及沉默對HCV及HBV復(fù)制的影響。同時(shí)考察PKLR催化反應(yīng)產(chǎn)物丙酮酸對HCV、HBV復(fù)制的影響,以及補(bǔ)充丙酮酸是否對miR-130a高表達(dá)及PKLR沉默引起的病毒復(fù)制的抑制具有營救效果。研究結(jié)果:1、JFH1感染的Huh7.5.1及HCV復(fù)制子細(xì)胞Con1b中,miR-130a過表達(dá)后,HCV RNA復(fù)制顯著降低,Ⅰ型干擾素(IFNα/β)及一些ISGs基因(Mx1,CH25H)的表達(dá)顯著增加,但miR-130a的表達(dá)不受IFNα刺激的影響。此外,在干擾素受體IFNAR2c缺失的U5A細(xì)胞中,miR-130a高表達(dá)對ISGs基因無上調(diào)作用,提示miR-130a對ISGs的調(diào)節(jié)是通過干擾素信號通路實(shí)現(xiàn)的。2、骨化三醇不影響miR-130a的表達(dá);miR-130a過表達(dá)及骨化三醇均顯著抑制HCV RNA復(fù)制,兩者具有一定的疊加作用。miR-130a過表達(dá)及骨化三醇均顯著促進(jìn)IFNα/β的表達(dá),但在miR-130a過表達(dá)的同時(shí)加入骨化三醇,IFNα/β的表達(dá)低于單獨(dú)處理組。miR-130a過表達(dá)及骨化三醇均顯著抑制HCV入胞受體LDLR的表達(dá)及HCV的入胞吸附過程,且同時(shí)處理具有一定的疊加作用。這些結(jié)果提示,miR-130a過表達(dá)與骨化三醇的抗病毒疊加效應(yīng)與Ⅰ型干擾素信號通路無關(guān),很可能是通過調(diào)節(jié)病毒的吸附入胞實(shí)現(xiàn)的。3、通過四種不同的軟件對miR-130a可能作用的靶基因進(jìn)行預(yù)測,我們獲得2152個(gè)潛在的靶基因,其中有534個(gè)基因同時(shí)由2種以上的軟件獲得;通過文獻(xiàn)檢索的方法,我們從中篩選了 116個(gè)與病毒感染及肝臟疾病相關(guān)的基因進(jìn)行研究,通過熒光定量PCR的方法,我們發(fā)現(xiàn),在miR-130a高表達(dá)的細(xì)胞中,PKLR(編碼丙酮酸激酶,廣泛存在于肝臟及紅細(xì)胞中),IL18BP(編碼白介素18結(jié)合蛋白),LDLR(編碼低密度脂蛋白受體)三個(gè)基因的表達(dá)顯著降低。對這三個(gè)基因,我們進(jìn)行了雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn),結(jié)果證實(shí)PKLR為miR-130a的靶基因,而IL18BP和LDLR不是。miR-130a高表達(dá)顯著抑制PKLR的表達(dá)和HCV、HBV的復(fù)制;miR-130a表達(dá)抑制或基因沉默顯著促進(jìn)PKLR的表達(dá)及HCV和HBV的復(fù)制。4、PKLR過表達(dá)顯著促進(jìn)HCV及HBV的復(fù)制;PKLR基因沉默顯著抑制HCV及HBV的復(fù)制。無丙酮酸培養(yǎng)基中培養(yǎng)的細(xì)胞,當(dāng)向培養(yǎng)基中加入丙酮酸溶液后,HCV及HBV的復(fù)制顯著增加,且在miR-130a過表達(dá)及PKLR沉默的實(shí)驗(yàn)組中加入丙酮酸,丙酮酸對miR-130a高表達(dá)及PKLR沉默導(dǎo)致的HCV、HBV復(fù)制的抑制具有營救作用。但是PKLR及丙酮酸處理均不影響miR-130a的表達(dá),提示PKLR及丙酮酸位于miR-130a調(diào)節(jié)通路的下游。研究結(jié)論:1、miR-130a過表達(dá)顯著抑制HCV及HBV的復(fù)制;而miR-130a表達(dá)抑制或基因沉默顯著促進(jìn)HCV及HBV的復(fù)制。miR-130a高表達(dá)與骨化三醇對HCV復(fù)制的抑制具有疊加效應(yīng)。2、miR-130a過表達(dá)上調(diào)IFNα/β的表達(dá),通過與細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合,激活下游ISRE及ISGs的表達(dá)。但miR-130a與骨化三醇的抗病毒疊加作用與Ⅰ型干擾素信號通路無關(guān)。3、PKLR為miR-130a直接作用的靶基因,miR-130a通過調(diào)節(jié)PKLR的表達(dá),影響其催化的丙酮酸生成過程,進(jìn)而影響HCV和HBV的復(fù)制。4、miR-130a對Ⅰ型干擾素通路的調(diào)控與PKLR的表達(dá)及丙酮酸生成無顯著的關(guān)聯(lián)。
[Abstract]:Background: hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infection is a major cause of serious liver disease. At present, there are about 257 million people worldwide with chronic HBV infection, chronic HCV infected 71 million people, causing serious burden on public health. At present, there are two kinds of interferon and nucleoside analogues treatment hepatitis B, interferon treatment rate is low, and the antiviral treatment of recurrence. The traditional method for the treatment of hepatitis C interferon combined with Leigh Bhave Lin, but the side effects, and the HCV genotype virus response rate is low. In recent years, targeting direct antiviral HCV protease and polymerase (Direct-actingAntivirals, DAAs) the rapid development greatly improve the antiviral response rate, but some shortcomings appear gradually, such as co infection in HBV/HCV patients, relapse DAAs drugs to cause HBV, DAAs and drug price Therefore, expensive, looking for new antiviral strategies, especially broad-spectrum antiviral strategy can also resist the HCV and HBV two kinds of viruses, is still very necessary. Maintain their metabolism and stimulate the immune response in host cells is stimulated by the outside world, such as viral infection, maintaining the homeostasis of the two aspects in.MicroRNAs regulation of host metabolism and immune response plays a very important role. Studies have shown that in HCV and HBV infection in patients with liver tissue and in vitro cell culture model, the expression of miR-130a changed obviously; while the study showed that the replication of miR-130a expression on the HCV and HBV play a role in the regulation. We found that miR-130a can regulate the expression of type I interferon and its downstream interferon stimulated genes, and miR-130a target effect on pyruvate kinase PKLR, pyruvate formation regulate the expression of PKLR and its catalytic activity Whether the replication and host immune response. But according to the miR-130a regulation of HCV and the presence of HBV is associated with pyruvate metabolism is unclear. Objective: To explore the influence of miR-130a on HCV 1, and HBV replication; 2, target gene identification miR-130a; 3, HCV and miR-130a on regulation of HBV replication on molecular mechanism. Content: the first part is miR-130a through the regulation of type I interferon signaling pathway to regulate HCV replication; Study on synergistic effect of anti HCV second part miR-130a and vitamin D; the third part of miR-130a through the research on the regulation of HCV expression and HBV replication regulation of target gene PKLR; fourth PKLR and pyruvate regulation of HCV and HBV replication study. Methods: 1, the analogue of miR-130a (mimic) transfected with HCV replicon cells (Con1b cells) and JFH1 infected Huh7.5.1 cells (JFH1 cells), the high expression of miR-130a, detection of miR-130a high expression of endogenous IFN alpha Beta / generation, interferon stimulated gene (ISGs) expression and effect of HCVRNA replication and its parent cell 2fTGH; transfection of miR-130a mimics in interferon receptor deficient cells U5A, detection of two kinds of cells, the expression of ISGs, miR-130a clear influence on the expression of ISGs is dependent on interferon receptor binding in Con1b and.2. JFH1 infected Huh7.5.1 cells, with ossification in three alcohol (the active form of VD Calcitriol), transfection of miR-130a mimics or transfected with miR-130a mimics with ossification in three alcohol treatment, detection of ossification in three alcohol, miR-130a of HCV replication, IFN alpha / beta expression, and detect whether the two has a synergistic effect.3, with four kinds of prediction software (TargetScan, miRanda, RNAhybrid and PITA) to predict the target gene miR-130a may play a role, through the dual luciferase assay of three target base effect Because of (IL18BP, PKLR and LDLR) for verification. In the HCV replicon cell OR6, JFH1 infected Huh7.5.1, JFH1 infection of primary human liver cells (PHHs) or HBV cell lines HepAD38, HBV infected pNTCP-PHHs, HBV infection in pNTCP-Huh7.5.1 cells transfected with miR-130a mimics (mimic) or miR-130a expression inhibitor (inhibitor) or CRISPR/Cas/9gRNA, over expression study miR-130a, inhibition or gene silencing on HCV RNA replication, HBV DNA replication and its effect on the expression of PKLR.4 gene function research target, through the construction of PKLR expression plasmid, the plasmid transfected cells by overexpression or by small interfering RNA (siRNA) or CRISPR/Cas9 technology make it silence, detection of PKLR overexpression and silencing of HCV and influence the replication of HBV. The combined effect of PKLR catalytic reaction products of pyruvate on HCV effect of HBV replication, and supplement the high expression of miR-130a and PK on Inhibition of virus replication LR silencing induced with the rescue effect. Results: 1, JFH1 infected Huh7.5.1 and HCV replication in Con1b cells, overexpression of miR-130a, HCV RNA replication significantly decreased (IFN, type I interferon alpha / beta) and ISGs gene (Mx1, CH25H) significantly increased the level of influence, but miR-130a expression was not stimulated with IFN. In addition, the interferon receptor deficiency in IFNAR2c U5A cells, miR-130a high expression up regulation of ISGs gene, suggesting that miR-130a regulation of ISGs by interferon signal pathway.2, ossification in three alcohol does not affect the expression of miR-130a; overexpression of miR-130a and ossification in three alcohol HCV significantly inhibited the replication of RNA, two havesuperimposed..miR-130a overexpression and ossification in three alcohol significantly promote the expression of IFN alpha / beta, but overexpression of adding ossification in three alcohol in miR-130a, IFN alpha / beta expression is lower than the Office The expression of HCV and overexpression of.MiR-130a group and ossification in three alcohol significantly inhibited HCV cell entry into the cell receptor LDLR in the adsorption process, and also dealing with superposition effect. These results suggest that the overexpression of miR-130a and ossification in three alcohol signal pathway of antiviral effect and superposition of type I interferon independent, is likely to be realized by modulating the virus into the cell adsorption of.3 target genes may effect on miR-130a through four different forecasting software, we obtained 2152 potential target genes, including 534 genes at the same time by more than 2 kinds of software; through the method of literature retrieval, we selected from 116 related with the virus infection and liver disease gene study by fluorescence quantitative PCR method, we found that the high expression of miR-130a cells, PKLR (encoding pyruvate kinase, widely exists in the liver and red blood cells), IL 18BP (encoding interleukin 18 binding protein (LDLR), encoding low density lipoprotein receptor) expression of three genes was significantly reduced. The three genes, we performed a dual luciferase reporter assay, the results confirmed that PKLR was the target gene of miR-130a, IL18BP and LDLR are not the high expression of.MiR-130a significantly inhibited the expression of HCV and PKLR, HBV replication; inhibition of miR-130a gene expression and gene silencing significantly promote the replication of.4 PKLR and the expression of HCV and HBV, overexpression of PKLR significantly promoted HCV and HBV replication; PKLR gene silencing significantly inhibited HCV and HBV replication. No pyruvate medium cells when added to the culture solution. Based in HCV, and the replication of HBV increased significantly, and the experimental group added pyruvate expression and PKLR silencing in miR-130a, pyruvate leads to high expression of miR-130a and PKLR silencing HCV, inhibition of HBV replication with rescue. But PKLR and pyruvate treatments did not affect the expression of miR-130a, suggesting that PKLR and pyruvate in miR-130a pathway downstream. Conclusions: 1. The overexpression of miR-130a significantly inhibited the replication of HBV and HCV; and the inhibition of miR-130a gene expression and gene silencing significantly promote the high expression of HCV and HBV and copy.MiR-130a to inhibit the replication of HCV ossification in three alcohol with the superposition effect of.2, miR-130a up-regulated IFN alpha / beta, through the combination of interferon receptor and cell surface expression, and activate the downstream ISRE and ISGs. But the antiviral effect and superposition of type I interferon signaling pathway miR-130a with ossification in three alcohol is independent of the.3, PKLR as the target gene of miR-130a directly, by miR-130a regulating the expression of PKLR, pyruvate formation process affect its catalytic effect, and then copy the.4 HCV and HBV, and the expression of pyruvate and regulation of PKLR miR-130a on type I interferon pathway. There is no significant association.

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R373

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3 陳曉輝;HBsAg定量與干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎停藥后復(fù)發(fā)的關(guān)系[D];青島大學(xué);2015年

4 沙靜;陰道用乳桿菌聯(lián)合干擾素治療HR-HPV感染的宮頸上皮內(nèi)瘤變的療效研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年

5 祖艷穎;干擾素β-1b治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化療效評估[D];吉林大學(xué);2016年

6 趙殊棋;薈萃分析：IL28B單核苷酸多態(tài)性和干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎患者應(yīng)答的關(guān)系[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

7 黃瑪嬌;人及小鼠干擾素誘導(dǎo)蛋白IFIT1的基因克隆、表達(dá)和抗體制備[D];福建師范大學(xué);2016年

8 王欣欣;HBeAg陽性CHB患者干擾素治療24周應(yīng)答不佳時(shí)的治療選擇和相關(guān)特殊臨床表現(xiàn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

9 崔園園;HCV-1b慢性感染患者接受無干擾素的直接抗病毒藥物治療過程中病毒特異性T細(xì)胞的應(yīng)答[D];吉林大學(xué);2017年

10 鄭永利;新藥復(fù)合干擾素治療慢性乙肝臨床研究的方案設(shè)計(jì)和實(shí)施階段小結(jié)[D];四川大學(xué);2004年

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