發(fā)布時(shí)間：2017-12-23 16:46

  本文關(guān)鍵詞：Ⅰ型干擾素通過增加TRIM25的表達(dá)抑制HBV復(fù)制的機(jī)制研究　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：HBV入侵人體后可引起慢性乙型病毒性肝炎,最終進(jìn)展至肝硬化、肝癌。HBV因?yàn)槟芤种迫梭w的各種天然和獲得性免疫應(yīng)答,從而引起免疫耐受,因此目前臨床治療HBV感染的效果并不理想。I型干擾素是目前經(jīng)批準(zhǔn)的用于治療慢性乙型肝炎的藥物之一,但是I型干擾素除了有很多副作用外,其抗病毒治療效果也有限,且其抗病毒作用的具體機(jī)制及其下游信號(hào)通路仍不清楚。TRIM25是一種干擾素刺激基因,在對(duì)RIG-I的K63泛素化修飾和活化過程中起到重要的作用。在肝細(xì)胞中由I型干擾素誘導(dǎo)的TRIM25的表達(dá)是否能起到抗HBV的作用目前仍然不清楚,為了提高抗病毒治療效果,尋找更有效的抗病毒藥物,我們利用分子克隆、q PCR、WB、Elisa等方法,在基因和蛋白水平上對(duì)TRIM25和HBV之間相互作用關(guān)系進(jìn)行了初步探索。我們的研究結(jié)果提示:(1)干擾素可以誘導(dǎo)TRIM25的表達(dá):干擾素誘導(dǎo)TRIM25的表達(dá)依賴于分泌到細(xì)胞外的某種細(xì)胞因子;IL27對(duì)于TRIM25的誘導(dǎo)表達(dá)非常關(guān)鍵;IL27受干擾素直接誘導(dǎo)表達(dá);IL27中和抗體可以阻斷干擾素對(duì)TRIM25的誘導(dǎo)表達(dá);IL27R1的敲除阻斷了干擾素對(duì)TRIM25的誘導(dǎo)表達(dá);IL27R1敲除的BMMs中干擾素對(duì)TRIM25的誘導(dǎo)表達(dá)被阻斷。(2)IL27誘導(dǎo)TRIM25的表達(dá)依賴于STAT1和STAT3:IL27可以激活STAT1/3;STAT3特異性抑制劑可以抑制干擾素誘導(dǎo)的TRIM25的表達(dá)。(3)TRIM25可以抑制HBV的復(fù)制:Hep G2細(xì)胞中過表達(dá)TRIM25可以抑制p HBV的HBVDNA及HBe Ag;Hep G2.2.15細(xì)胞系中轉(zhuǎn)TRIM25質(zhì)粒后HBV的復(fù)制受到抑制;TRIM25敲除促進(jìn)HBV復(fù)制。(4)STAT3對(duì)于抑制HBV的復(fù)制是很重要的:STAT3敲除促進(jìn)HBV復(fù)制。(5)TRIM25在Hep G2細(xì)胞中促進(jìn)干擾素的生成:TRIM25的過表達(dá)和敲除影響干擾素的本底表達(dá);TRIM25敲除后抑制IFNβ及ISRE啟動(dòng)子活性;TRIM25敲除抑制p HBV對(duì)干擾素誘導(dǎo)基因的誘導(dǎo)表達(dá)。(6)HBV可以抑制TRIM25的誘導(dǎo)表達(dá):乙肝病人PBMC中TRIM25的表達(dá)明顯降低;乙肝病人的血清可以抑制Hep G2細(xì)胞中TRIM25的表達(dá);Hep G2.2.15細(xì)胞系中TRIM25的表達(dá)明顯受抑制;Hep G2.2.15培養(yǎng)上清抑制干擾素對(duì)TRIM25的誘導(dǎo)表達(dá),提示HBV可能通過某種機(jī)制會(huì)反過來(lái)抑制抗HBV相關(guān)的干擾素刺激基因的表達(dá),從而導(dǎo)致干擾素抵抗。我們的研究結(jié)果表明,I型干擾素誘導(dǎo)的TRIM25分子的表達(dá)是抑制HBV復(fù)制的一個(gè)重要因素;干擾素通過IL-27依賴的調(diào)節(jié)回路來(lái)促進(jìn)TRIM25的表達(dá);轉(zhuǎn)錄因子STAT1和STAT3均為TRIM25誘導(dǎo)所必須;HBV會(huì)抑制TRIM25的表達(dá)。因而IFN-IL-27-TRIM25軸可能是治療HBV感染的新靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R373.21

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