本文關(guān)鍵詞：Ⅰ型干擾素通過增加TRIM25的表達抑制HBV復(fù)制的機制研究　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：HBV入侵人體后可引起慢性乙型病毒性肝炎,最終進展至肝硬化、肝癌。HBV因為能抑制人體的各種天然和獲得性免疫應(yīng)答,從而引起免疫耐受,因此目前臨床治療HBV感染的效果并不理想。I型干擾素是目前經(jīng)批準的用于治療慢性乙型肝炎的藥物之一,但是I型干擾素除了有很多副作用外,其抗病毒治療效果也有限,且其抗病毒作用的具體機制及其下游信號通路仍不清楚。TRIM25是一種干擾素刺激基因,在對RIG-I的K63泛素化修飾和活化過程中起到重要的作用。在肝細胞中由I型干擾素誘導(dǎo)的TRIM25的表達是否能起到抗HBV的作用目前仍然不清楚,為了提高抗病毒治療效果,尋找更有效的抗病毒藥物,我們利用分子克隆、q PCR、WB、Elisa等方法,在基因和蛋白水平上對TRIM25和HBV之間相互作用關(guān)系進行了初步探索。我們的研究結(jié)果提示:(1)干擾素可以誘導(dǎo)TRIM25的表達:干擾素誘導(dǎo)TRIM25的表達依賴于分泌到細胞外的某種細胞因子;IL27對于TRIM25的誘導(dǎo)表達非常關(guān)鍵;IL27受干擾素直接誘導(dǎo)表達;IL27中和抗體可以阻斷干擾素對TRIM25的誘導(dǎo)表達;IL27R1的敲除阻斷了干擾素對TRIM25的誘導(dǎo)表達;IL27R1敲除的BMMs中干擾素對TRIM25的誘導(dǎo)表達被阻斷。(2)IL27誘導(dǎo)TRIM25的表達依賴于STAT1和STAT3:IL27可以激活STAT1/3;STAT3特異性抑制劑可以抑制干擾素誘導(dǎo)的TRIM25的表達。(3)TRIM25可以抑制HBV的復(fù)制:Hep G2細胞中過表達TRIM25可以抑制p HBV的HBVDNA及HBe Ag;Hep G2.2.15細胞系中轉(zhuǎn)TRIM25質(zhì)粒后HBV的復(fù)制受到抑制;TRIM25敲除促進HBV復(fù)制。(4)STAT3對于抑制HBV的復(fù)制是很重要的:STAT3敲除促進HBV復(fù)制。(5)TRIM25在Hep G2細胞中促進干擾素的生成:TRIM25的過表達和敲除影響干擾素的本底表達;TRIM25敲除后抑制IFNβ及ISRE啟動子活性;TRIM25敲除抑制p HBV對干擾素誘導(dǎo)基因的誘導(dǎo)表達。(6)HBV可以抑制TRIM25的誘導(dǎo)表達:乙肝病人PBMC中TRIM25的表達明顯降低;乙肝病人的血清可以抑制Hep G2細胞中TRIM25的表達;Hep G2.2.15細胞系中TRIM25的表達明顯受抑制;Hep G2.2.15培養(yǎng)上清抑制干擾素對TRIM25的誘導(dǎo)表達,提示HBV可能通過某種機制會反過來抑制抗HBV相關(guān)的干擾素刺激基因的表達,從而導(dǎo)致干擾素抵抗。我們的研究結(jié)果表明,I型干擾素誘導(dǎo)的TRIM25分子的表達是抑制HBV復(fù)制的一個重要因素;干擾素通過IL-27依賴的調(diào)節(jié)回路來促進TRIM25的表達;轉(zhuǎn)錄因子STAT1和STAT3均為TRIM25誘導(dǎo)所必須;HBV會抑制TRIM25的表達。因而IFN-IL-27-TRIM25軸可能是治療HBV感染的新靶點。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R373.21

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