發(fā)布時間：2017-12-15 17:25

  本文關(guān)鍵詞：多個生物網(wǎng)絡(luò)整合分析的關(guān)鍵方法和應(yīng)用研究

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【摘要】：考慮到人類細(xì)胞中的分子組件之間普遍具有功能性的相互作用關(guān)系,我們對疾病病因的認(rèn)識已經(jīng)逐漸從單一的基因變異,轉(zhuǎn)變到對連接身體內(nèi)組織和器官系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞間網(wǎng)絡(luò)的擾動上。新興的網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)不僅給我們提供了一個探索特定疾病復(fù)雜分子機制的平臺,去認(rèn)識疾病相關(guān)的分子與通路,也讓我們有機會去發(fā)現(xiàn)明顯不同的(病理)表型之間所內(nèi)含的分子與分子之間關(guān)系。多個網(wǎng)絡(luò)的整合分析將有助于我們對生物網(wǎng)絡(luò)內(nèi)在組織原則的發(fā)現(xiàn),因為對多個生物網(wǎng)絡(luò)之間的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與系統(tǒng)動力學(xué)的分析將揭示這些網(wǎng)絡(luò)之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián),從而讓我們對整個生命系統(tǒng)的認(rèn)識更加深刻。本文構(gòu)建了數(shù)學(xué)理論指導(dǎo)下的對多個生物網(wǎng)絡(luò)分析的整合分析框架,并在該框架下建立了生物網(wǎng)絡(luò)的數(shù)值化表征,進而探討了多個生物網(wǎng)絡(luò)的比較問題與融合問題,并將相關(guān)整合分析方法轉(zhuǎn)化為實際的應(yīng)用軟件。隨著近幾年國際大型科學(xué)項目的開展,如LINCS計劃、TCGA、ENCODE計劃等,提供了海量復(fù)雜疾病相關(guān)的各組學(xué)數(shù)據(jù);加上網(wǎng)絡(luò)科學(xué)在近十年的蓬勃發(fā)展,結(jié)合不斷更新的生物信息學(xué)分析手段,為全面解析各組學(xué)之間關(guān)系并發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)規(guī)律提供了基礎(chǔ)�；谛屡d網(wǎng)絡(luò)科學(xué)方法,作者展開了對多個生物網(wǎng)絡(luò)的整合分析研究。生物網(wǎng)絡(luò)研究為生物學(xué)提出了一系列符號化的概念,包括節(jié)點度、小世界、無標(biāo)度等等。這些網(wǎng)絡(luò)科學(xué)概念很好地描述了生物網(wǎng)絡(luò)某一個側(cè)面的性質(zhì),但并沒有完整地將生物網(wǎng)絡(luò)以一種系統(tǒng)化的數(shù)學(xué)語言描述出來。本文首先將數(shù)值泛函思想運用到構(gòu)建生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)學(xué)表示上,在內(nèi)積空間的基礎(chǔ)上提出了用于操作生物網(wǎng)絡(luò)對象的生物網(wǎng)絡(luò)空間。隨后,在生物網(wǎng)絡(luò)空間的理論背景下,將投影運算應(yīng)用到對生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)值化的表征中,為構(gòu)建統(tǒng)一的生物網(wǎng)絡(luò)表征標(biāo)準(zhǔn)奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。由于生物醫(yī)學(xué)研究者們對數(shù)學(xué)概念的不熟悉,導(dǎo)致他們一般很難理解復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的定義與構(gòu)成。為了將分子網(wǎng)絡(luò)以生物醫(yī)學(xué)研究者所熟悉的形式清晰的表達(dá)出來,本文在生物網(wǎng)絡(luò)空間的理論框架下,通過將目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)與經(jīng)典“基網(wǎng)絡(luò)”進行比較,提出了一種基于知識的生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)表征方法。在這個方法中,通過計算目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)與基網(wǎng)絡(luò)的相似性,將生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)投影成一種類似“譜”的長向量表示形式,稱之為網(wǎng)絡(luò)指紋�；谥R的多維度表征為解析分子網(wǎng)絡(luò)提供了一種更為直觀的途徑,特別是對大規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)比較與聚類分析。作為算例,提取了KEGG數(shù)據(jù)庫中的73個疾病網(wǎng)絡(luò)對其進行了網(wǎng)絡(luò)指紋的比較分析。通過比較這些疾病網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)指紋,探索了疾病與疾病以及疾病與信號通路之間的關(guān)聯(lián)問題。分析結(jié)果表明,網(wǎng)絡(luò)指紋方法是一種可以幫助我們更好地認(rèn)識生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)的分析手段。生物體作為一個眾多分子構(gòu)成的整體,分子與分子之間的相互作用關(guān)系所形成的生物網(wǎng)絡(luò)對探究生命系統(tǒng)的運作是至關(guān)重要的,而可以模擬復(fù)雜生命系統(tǒng)的多生物網(wǎng)絡(luò)分析模型對于透徹理解分子生物學(xué)原理具有一定啟示意義。在網(wǎng)絡(luò)指紋理論方法的基礎(chǔ)上,提出了一種基于經(jīng)典生物學(xué)知識的生物網(wǎng)絡(luò)表征與比對的web工具nfpscanner(networkfingerprintscanner),通過將生物網(wǎng)絡(luò)表征為生物網(wǎng)絡(luò)指紋,生物學(xué)家可以通過簡單友好的可交互界面高效而客觀的對其感興趣的生物網(wǎng)絡(luò)進行三個尺度的網(wǎng)絡(luò)功能分析,包括網(wǎng)絡(luò)指紋、網(wǎng)絡(luò)比對、網(wǎng)絡(luò)富集。使用不同的背景參考網(wǎng)絡(luò)解析網(wǎng)絡(luò)指紋,nfpscanner可以發(fā)現(xiàn)生物系統(tǒng)中的潛在規(guī)律。通過發(fā)現(xiàn)優(yōu)化子網(wǎng)映射,nfpscanner可以探索生物網(wǎng)絡(luò)模塊之間的功能相關(guān)性。nfpscanner還可以對多個功能聚類的go與通路富集情況進行可視化。隨著全基因組數(shù)據(jù)的獲取效率越來越高,整合海量數(shù)據(jù)來為疾病與生物學(xué)過程描繪全景圖的計算方法也變得至關(guān)重要。通過對每種數(shù)據(jù)類型中的樣本構(gòu)建網(wǎng)絡(luò),然后將這些網(wǎng)絡(luò)融合成一個包含全譜數(shù)據(jù)的融合網(wǎng)絡(luò),網(wǎng)絡(luò)融合方法可以很好地吸收各個組學(xué)所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)海嘯,進而將復(fù)雜的多維數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為精煉的生物學(xué)知識和規(guī)律。網(wǎng)絡(luò)融合方法在效率上大大優(yōu)于單數(shù)據(jù)類型的分析方法,同時也在識別復(fù)雜疾病亞型的問題上提出了一種整合分析手段,具有良好的臨床應(yīng)用價值。得益于多組學(xué)分析的長足進步,多維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)也持續(xù)呈現(xiàn)出非常密集式的增長。因此,對多種類型組學(xué)數(shù)據(jù)的整合聚類分析對于發(fā)展個體化醫(yī)療與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)至關(guān)重要。然而,盡管聚類分析方法已經(jīng)取得了快速的發(fā)展,就整合聚類方法的實際應(yīng)用而言,由于普遍缺少足夠的編程水平,生物醫(yī)學(xué)研究者依舊缺乏一個直觀的web接口來對這些方法進行應(yīng)用。為了填補應(yīng)用的缺口,本文提出了一種對多維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)進行整合聚類的web工具icm(integratedclusteringofmulti-dimensionalbiomedicaldata),可以為多維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)及知識的融合、聚類、可視化提供一個應(yīng)用接口。通過使用icm,用戶可以通過對患者的亞型識別來對疾病或生物過程的異質(zhì)性進行探索。對于icm的分析結(jié)果,可以使用非常直觀的用戶界面對之進行可交互式的修改。通過交換給定項目id所對應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)鏈接,研究者們還可以與其合作者們交換各自在icm上的分析結(jié)果,從而直接促進分析結(jié)果的共享。icm還支持了增量式的聚類分析,用戶可以直接在已有研究的數(shù)據(jù)中增加新的樣本數(shù)據(jù)來獲取新的聚類結(jié)果。論文最后對本文工作進行了簡要總結(jié),并對課題下一步工作進行了展望。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：Q811.4

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本文編號：1292810