本文關鍵詞：泛素化修飾位點的生物信息學研究

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【摘要】：泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(Ubiquitin-proteasome system,UPS)介導了真核生物80~85%的蛋白質(zhì)降解,該蛋白質(zhì)降解途徑具有ATP依賴、高效、高選擇性的特點。泛素化修飾不僅介導蛋白質(zhì)降解,還參與調(diào)控諸多細胞過程,包括細胞周期、細胞凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷修復及免疫應答等。泛素化修飾的異常與諸多疾病相關聯(lián),如癌癥和神經(jīng)退行性疾病。泛素化修飾位點的特異選擇性豐富了泛素化修飾的功能,泛素化修飾可以精確、特異地調(diào)控生物學過程。對泛素化修飾位點的性質(zhì)展開系統(tǒng)探索有利于理解泛素化修飾的深層生物學機制及功能。近年來,隨著大規(guī)模蛋白質(zhì)組學實驗技術(shù)的發(fā)展,越來越多的泛素化修飾位點數(shù)據(jù)不斷產(chǎn)出,高效地組織、存儲、呈現(xiàn)以及分析這些數(shù)據(jù)顯得十分必要。本文對泛素化修飾位點展開了如下生物信息學分析:深入分析了泛素化修飾位點的多種性質(zhì),構(gòu)建了一個高效的泛素化修飾位點預測模型,建立了現(xiàn)階段規(guī)模最大的泛素化修飾位點數(shù)據(jù)庫,開發(fā)了一個蛋白質(zhì)組水平的泛素化修飾位點展示系統(tǒng)UbiSiteXplorer,以及系統(tǒng)分析了泛素化修飾位點的進化事件。我們希望這些生物信息學資源和分析結(jié)果可以為泛素化修飾研究領域的科研工作者提供便利,幫助揭示泛素化修飾的深層生物學機制。對于展開泛素化修飾位點的生物信息學分析,最基礎的問題是鑒定泛素化修飾位點,為后續(xù)研究提供數(shù)據(jù)基礎。然而,傳統(tǒng)的實驗鑒定方法對時間、資源和人力的消耗較大,而生物信息學方法可以有效地彌補這一缺陷,幫助科研人員繪制蛋白質(zhì)組水平的泛素化修飾位點草圖�，F(xiàn)階段已有的泛素化修飾位點預測工具尚無法提供令人滿意的預測表現(xiàn),為了建立一個高效且效果良好的泛素化修飾位點預測模型,我們結(jié)合了兩大類生物學特征,蛋白質(zhì)序列屬性和蛋白質(zhì)序列相似性,其中蛋白質(zhì)序列屬性特征又可細分為五類:氨基酸理化性質(zhì)、蛋白質(zhì)固有無序性、蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)、位置特異性打分矩陣(Position-specific scoring matrix,PSSM)及距離為k的氨基酸對構(gòu)成(Composition of k-spaced amino acid pairs,CKSAAP)。通過性質(zhì)分析我們發(fā)現(xiàn),相比于非泛素化修飾位點,泛素化修飾位點傾向位于具有更大體積、更高分子量、更高容積可及性、更高疏水性以及結(jié)構(gòu)化程度更高的蛋白區(qū)域,這些特征有助于泛素鏈對修飾位點的識別和結(jié)合。使用這六類生物學特征,結(jié)合最小冗余最大相關特征選擇方法(Minimum redundancy maximum relevance,m RMR),支持向量機(Support vector machine,SVM)及邏輯回歸(Logistic regression,LR)機器學習方法,我們建立了一個泛素化修飾位點預測模型。交叉驗證及獨立測試集驗證均顯示該模型具有較好的預測效果,通過與現(xiàn)有預測模型展開橫向比較,結(jié)果顯示我們的模型具有最佳的表現(xiàn)。進一步地,我們采用該預測模型對人類泛素化修飾位點展開了蛋白質(zhì)組水平的預測,對人類全部非冗余蛋白質(zhì)(Swiss-Prot release 2015_03)上的賴氨酸位點進行打分,判斷每個賴氨酸位點發(fā)生泛素化修飾的可能性,并將預測結(jié)果與文獻挖掘和數(shù)據(jù)庫來源的泛素化修飾位點數(shù)據(jù)進行整合,建立了現(xiàn)階段最大的泛素化修飾位點數(shù)據(jù)庫。進而,我們將所建立的泛素化修飾位點預測模型與泛素化修飾位點數(shù)據(jù)庫整合建立了UbiSiteXplorer(a proteome-wide ubiquitination sites explorer for human proteins),這是一個綜合的人類泛素化修飾位點在線展示系統(tǒng),用戶可以通過數(shù)據(jù)庫查詢?yōu)g覽文獻報道的或者模型預測的泛素化修飾位點數(shù)據(jù),返回給用戶文獻出處或者相應的預測打分及相應的生物學證據(jù)支持,對于未在Swiss-Prot收錄的蛋白,或者經(jīng)過突變的蛋白質(zhì)序列,用戶可通過在線調(diào)用預測模型進行預測,值得注意的是,該預測模型支持用戶定制預測功能,對于用戶感興趣的特定類型的泛素化修飾,如特定泛素鏈類型的泛素化修飾、特定組織內(nèi)發(fā)生的泛素化修飾,UbiSiteXplorer允許用戶上傳經(jīng)過自行質(zhì)控的金標準數(shù)據(jù)集,后臺自動建立預測模型進行預測,這是首個具有用戶定制功能的位點預測平臺。UbiSiteXplorer的在線訪問網(wǎng)址為:http://prodigy.bprc.ac.cn/ubisitexplorer。探索泛素化修飾位點的進化事件是另一個熱點研究方向,有助于揭示泛素化修飾的生物學機制。目前尚沒有對泛素化修飾位點進化過程中功能約束條件的研究�，F(xiàn)有研究多將全部泛素化修飾位點作為一個整體進行討論,僅討論了有限的進化時期及有限的進化階段的進化保守性。為了對泛素化修飾位點的進化保守性與功能約束之間的關聯(lián)獲得更為全面及精確的認識,我們首先在廣泛的進化階段內(nèi)分析了泛素化修飾位點的進化保守性,通過將人類泛素化修飾位點與從大腸桿菌到大猩猩同源序列進行比對,我們發(fā)現(xiàn)進入脊椎動物分歧時間之后,泛素化修飾位點相比鄰近對照位點呈現(xiàn)出更高的進化保守性,而在脊椎動物分歧時間之前,泛素化修飾位點進化速率更高,保守性更低;接下來,通過將泛素化修飾底物蛋白分入不同的功能分組,我們發(fā)現(xiàn)在進化過程中,特定的功能約束會影響泛素化修飾位點的進化保守性,比如特定的生物學功能(酶結(jié)合,細胞大分子代謝過程,發(fā)育過程),蛋白質(zhì)組織表達特異性及蛋白質(zhì)在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡中的連接度。最后,通過分析不同進化時期新增的泛素化修飾位點及其功能分布,我們證實了在各個進化時期新增的泛素化修飾位點同樣受到這些功能約束的影響。以上結(jié)果表明泛素化修飾位點進化過程中受到的功能約束提升了泛素化修飾參與調(diào)控細胞和發(fā)育過程的機會。
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：Q811.4

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7 楊q，

本文編號：1283494