本文關(guān)鍵詞：泛素化修飾位點的生物信息學(xué)研究

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【摘要】：泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(Ubiquitin-proteasome system,UPS)介導(dǎo)了真核生物80~85%的蛋白質(zhì)降解,該蛋白質(zhì)降解途徑具有ATP依賴、高效、高選擇性的特點。泛素化修飾不僅介導(dǎo)蛋白質(zhì)降解,還參與調(diào)控諸多細(xì)胞過程,包括細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷修復(fù)及免疫應(yīng)答等。泛素化修飾的異常與諸多疾病相關(guān)聯(lián),如癌癥和神經(jīng)退行性疾病。泛素化修飾位點的特異選擇性豐富了泛素化修飾的功能,泛素化修飾可以精確、特異地調(diào)控生物學(xué)過程。對泛素化修飾位點的性質(zhì)展開系統(tǒng)探索有利于理解泛素化修飾的深層生物學(xué)機(jī)制及功能。近年來,隨著大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)實驗技術(shù)的發(fā)展,越來越多的泛素化修飾位點數(shù)據(jù)不斷產(chǎn)出,高效地組織、存儲、呈現(xiàn)以及分析這些數(shù)據(jù)顯得十分必要。本文對泛素化修飾位點展開了如下生物信息學(xué)分析:深入分析了泛素化修飾位點的多種性質(zhì),構(gòu)建了一個高效的泛素化修飾位點預(yù)測模型,建立了現(xiàn)階段規(guī)模最大的泛素化修飾位點數(shù)據(jù)庫,開發(fā)了一個蛋白質(zhì)組水平的泛素化修飾位點展示系統(tǒng)UbiSiteXplorer,以及系統(tǒng)分析了泛素化修飾位點的進(jìn)化事件。我們希望這些生物信息學(xué)資源和分析結(jié)果可以為泛素化修飾研究領(lǐng)域的科研工作者提供便利,幫助揭示泛素化修飾的深層生物學(xué)機(jī)制。對于展開泛素化修飾位點的生物信息學(xué)分析,最基礎(chǔ)的問題是鑒定泛素化修飾位點,為后續(xù)研究提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。然而,傳統(tǒng)的實驗鑒定方法對時間、資源和人力的消耗較大,而生物信息學(xué)方法可以有效地彌補(bǔ)這一缺陷,幫助科研人員繪制蛋白質(zhì)組水平的泛素化修飾位點草圖�，F(xiàn)階段已有的泛素化修飾位點預(yù)測工具尚無法提供令人滿意的預(yù)測表現(xiàn),為了建立一個高效且效果良好的泛素化修飾位點預(yù)測模型,我們結(jié)合了兩大類生物學(xué)特征,蛋白質(zhì)序列屬性和蛋白質(zhì)序列相似性,其中蛋白質(zhì)序列屬性特征又可細(xì)分為五類:氨基酸理化性質(zhì)、蛋白質(zhì)固有無序性、蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)、位置特異性打分矩陣(Position-specific scoring matrix,PSSM)及距離為k的氨基酸對構(gòu)成(Composition of k-spaced amino acid pairs,CKSAAP)。通過性質(zhì)分析我們發(fā)現(xiàn),相比于非泛素化修飾位點,泛素化修飾位點傾向位于具有更大體積、更高分子量、更高容積可及性、更高疏水性以及結(jié)構(gòu)化程度更高的蛋白區(qū)域,這些特征有助于泛素鏈對修飾位點的識別和結(jié)合。使用這六類生物學(xué)特征,結(jié)合最小冗余最大相關(guān)特征選擇方法(Minimum redundancy maximum relevance,m RMR),支持向量機(jī)(Support vector machine,SVM)及邏輯回歸(Logistic regression,LR)機(jī)器學(xué)習(xí)方法,我們建立了一個泛素化修飾位點預(yù)測模型。交叉驗證及獨立測試集驗證均顯示該模型具有較好的預(yù)測效果,通過與現(xiàn)有預(yù)測模型展開橫向比較,結(jié)果顯示我們的模型具有最佳的表現(xiàn)。進(jìn)一步地,我們采用該預(yù)測模型對人類泛素化修飾位點展開了蛋白質(zhì)組水平的預(yù)測,對人類全部非冗余蛋白質(zhì)(Swiss-Prot release 2015_03)上的賴氨酸位點進(jìn)行打分,判斷每個賴氨酸位點發(fā)生泛素化修飾的可能性,并將預(yù)測結(jié)果與文獻(xiàn)挖掘和數(shù)據(jù)庫來源的泛素化修飾位點數(shù)據(jù)進(jìn)行整合,建立了現(xiàn)階段最大的泛素化修飾位點數(shù)據(jù)庫。進(jìn)而,我們將所建立的泛素化修飾位點預(yù)測模型與泛素化修飾位點數(shù)據(jù)庫整合建立了UbiSiteXplorer(a proteome-wide ubiquitination sites explorer for human proteins),這是一個綜合的人類泛素化修飾位點在線展示系統(tǒng),用戶可以通過數(shù)據(jù)庫查詢?yōu)g覽文獻(xiàn)報道的或者模型預(yù)測的泛素化修飾位點數(shù)據(jù),返回給用戶文獻(xiàn)出處或者相應(yīng)的預(yù)測打分及相應(yīng)的生物學(xué)證據(jù)支持,對于未在Swiss-Prot收錄的蛋白,或者經(jīng)過突變的蛋白質(zhì)序列,用戶可通過在線調(diào)用預(yù)測模型進(jìn)行預(yù)測,值得注意的是,該預(yù)測模型支持用戶定制預(yù)測功能,對于用戶感興趣的特定類型的泛素化修飾,如特定泛素鏈類型的泛素化修飾、特定組織內(nèi)發(fā)生的泛素化修飾,UbiSiteXplorer允許用戶上傳經(jīng)過自行質(zhì)控的金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集,后臺自動建立預(yù)測模型進(jìn)行預(yù)測,這是首個具有用戶定制功能的位點預(yù)測平臺。UbiSiteXplorer的在線訪問網(wǎng)址為:http://prodigy.bprc.ac.cn/ubisitexplorer。探索泛素化修飾位點的進(jìn)化事件是另一個熱點研究方向,有助于揭示泛素化修飾的生物學(xué)機(jī)制。目前尚沒有對泛素化修飾位點進(jìn)化過程中功能約束條件的研究�，F(xiàn)有研究多將全部泛素化修飾位點作為一個整體進(jìn)行討論,僅討論了有限的進(jìn)化時期及有限的進(jìn)化階段的進(jìn)化保守性。為了對泛素化修飾位點的進(jìn)化保守性與功能約束之間的關(guān)聯(lián)獲得更為全面及精確的認(rèn)識,我們首先在廣泛的進(jìn)化階段內(nèi)分析了泛素化修飾位點的進(jìn)化保守性,通過將人類泛素化修飾位點與從大腸桿菌到大猩猩同源序列進(jìn)行比對,我們發(fā)現(xiàn)進(jìn)入脊椎動物分歧時間之后,泛素化修飾位點相比鄰近對照位點呈現(xiàn)出更高的進(jìn)化保守性,而在脊椎動物分歧時間之前,泛素化修飾位點進(jìn)化速率更高,保守性更低;接下來,通過將泛素化修飾底物蛋白分入不同的功能分組,我們發(fā)現(xiàn)在進(jìn)化過程中,特定的功能約束會影響泛素化修飾位點的進(jìn)化保守性,比如特定的生物學(xué)功能(酶結(jié)合,細(xì)胞大分子代謝過程,發(fā)育過程),蛋白質(zhì)組織表達(dá)特異性及蛋白質(zhì)在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中的連接度。最后,通過分析不同進(jìn)化時期新增的泛素化修飾位點及其功能分布,我們證實了在各個進(jìn)化時期新增的泛素化修飾位點同樣受到這些功能約束的影響。以上結(jié)果表明泛素化修飾位點進(jìn)化過程中受到的功能約束提升了泛素化修飾參與調(diào)控細(xì)胞和發(fā)育過程的機(jī)會。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：Q811.4

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本文編號：1283494