本文關(guān)鍵詞：基于構(gòu)象空間離散化的復(fù)雜體系自由能計算方法開發(fā)

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【摘要】：研究生物大分子結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系在生物和化學(xué)領(lǐng)域是非常重要的課題。在對蛋白質(zhì)分子的研究過程中,無論是對蛋白質(zhì)折疊過程分析、蛋白質(zhì)與小分子的對接,還是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測等過程都離不開對蛋白質(zhì)構(gòu)象轉(zhuǎn)化的分析。明確構(gòu)象轉(zhuǎn)化過程中的自由能的變化是研究蛋白質(zhì)分子構(gòu)象轉(zhuǎn)化的核心問題。由于生物大分子結(jié)構(gòu)有著非常高的復(fù)雜度,因此對生物大分子高階相關(guān)性的研究方法并不多,而且在復(fù)雜體系計算自由能時,現(xiàn)有方法效率和準(zhǔn)確度不能同時滿足。因此,從一個高維整體角度來分析蛋白質(zhì)的構(gòu)象空間以及開發(fā)新的自由能算法都具有非常重要的價值。本篇論文首先通過分層高維聚類方法來研究了溶菌酶蛋白質(zhì)的構(gòu)象轉(zhuǎn)化,然后提出了基于構(gòu)象空間的離散化的一種新型的復(fù)雜體系計算自由能方法,并且從理論推導(dǎo)和分子模擬數(shù)據(jù)中證明了該方法的可行性,最后我們還對比了分子模擬軌跡中能量與自由能在蛋白質(zhì)不同二級結(jié)構(gòu)上的相關(guān)性。自由能地貌圖被廣泛用于研究自然折疊狀態(tài)下的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。蛋白質(zhì)等生物大分子的復(fù)雜度非常高,其構(gòu)象空間十分復(fù)雜,經(jīng)過分子動力學(xué)模擬等采樣方法,一般我們可以得到較為廣泛的樣本構(gòu)象空間,然而,人們普遍從一維或者低維的角度來勾勒蛋白質(zhì)的自由能地貌,以規(guī)避高階相關(guān)性帶來的困難。這也使得我們得到的蛋白質(zhì)構(gòu)象變化的結(jié)果局限在低維分析中,缺少在高階相關(guān)方面上的分析,因此我們期望在一個高維的角度去描述自由能地貌,從而了解生物大分子的構(gòu)象變化。在本文中,我們通過毫秒級別的分子動力學(xué)模擬方法研究了溶菌酶蛋白質(zhì)在自然折疊狀態(tài)下的構(gòu)象空間,通過選擇主鏈二面角為自由度,依據(jù)轉(zhuǎn)換頻率,區(qū)分自由度的快與慢,在與時間相關(guān)的不同層次從高維的角度研究了溶菌酶構(gòu)象變化。經(jīng)過與實驗數(shù)據(jù)對比,晶體結(jié)構(gòu)的構(gòu)型在采樣軌跡的分組中為主導(dǎo)構(gòu)型,而且有著較高的能壘,相對難于向其他構(gòu)型轉(zhuǎn)化,并且蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能與非作用位點二面角的構(gòu)象轉(zhuǎn)化息息相關(guān)。自由能計算在生物化學(xué)等領(lǐng)域是一個亟待解決的非常重要的問題。在自由能計算的先河中,主要分為兩類計算方法,一種是依據(jù)實驗數(shù)據(jù)采取的打分函數(shù);一種是通過物理模型與公式推導(dǎo)開發(fā)的方法。由于生物大分子的復(fù)雜度,第一種方法,需要大量的實驗數(shù)據(jù),且難于對未知體系進行預(yù)測,因此利用嚴(yán)格的公式推導(dǎo)更適合應(yīng)用到更多的體系中。主要的理論計算自由能的方法分為兩種模式,第一種為需要對兩種狀態(tài)之間路徑采樣的熱力學(xué)積分、自由能微擾等方法;第二種為只需對兩個狀態(tài)無需對過程采樣的MM/P(G)BSA、LIE等方法。第一類方法理論推導(dǎo)嚴(yán)密,能夠準(zhǔn)確的計算不同狀態(tài)之間的自由能差,局限性是對于復(fù)雜的生物大分子體系,其操作過程較為復(fù)雜而且需要大量的采樣,會消耗大量的計算機資源。第二種方法,依據(jù)各狀態(tài)分子結(jié)構(gòu)特點,通過對模型的近似求解兩個狀態(tài)之間的自由能差,能夠較快的計算出結(jié)果,相對節(jié)省計算機資源,但是,由于這幾種方法并沒有解決體系中熵焓補償?shù)淖饔?對熵的計算非常不準(zhǔn)確,導(dǎo)致計算得到的自由能誤差很大。因此,開發(fā)新的方法還是非常有必要的。本篇論文中我們提出了一種基于顯性恒定統(tǒng)計權(quán)重分布(ECISWD)假設(shè),將構(gòu)象空間離散化的在復(fù)雜體系中計算自由能的新方法。當(dāng)對構(gòu)象空間離散化足夠精細的時候,不同宏觀狀態(tài)之間的自由能變可以通過對不同宏觀狀態(tài)下的conformer計數(shù)得到。另外,我們發(fā)現(xiàn)依據(jù)此時足夠精細的conformer標(biāo)準(zhǔn)作為微觀狀態(tài)時,構(gòu)象熵的變化和自由能的變化僅相差一個負的溫度因子,不同宏觀狀態(tài)焓變和宏觀狀態(tài)內(nèi)conformer內(nèi)部的熵的變化近似相等。因此這種方法,很好地解決了熵焓補償帶來的誤差,可以較為準(zhǔn)確的預(yù)測自由能差。經(jīng)過理論推導(dǎo),這個方法在簡單體系下是不成立的,對于復(fù)雜體系才適用,并且我們在磷脂分子和蛋白質(zhì)分子分子動力學(xué)模擬軌跡中加以驗證,證明了這種方法是一種非常有效的計算不同狀態(tài)之間的自由能差的方法。最后,我們分析了分子動力學(xué)模擬軌跡中宏觀狀態(tài)之間不同能量項與自由能的關(guān)系,提出了能量跨度在計算自由能差中的重要地位,并且對比了多種蛋白質(zhì)不同二級結(jié)構(gòu)上的不同能量項與自由能的相關(guān)性差異,我們發(fā)現(xiàn),在穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)中,自由能與最小能量、最大能量以及能量跨度的相關(guān)性更高,其中能量跨度是相關(guān)性最高的參數(shù)。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：Q61

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