發(fā)布時(shí)間：2017-05-21 08:05

  本文關(guān)鍵詞：雙膦酸鹽和5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫堿的合成、工藝、結(jié)構(gòu)及性質(zhì)研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：雙膦酸鹽是理想的抑制骨吸收的活性藥物,能有效治療骨質(zhì)疏松癥及惡性腫瘤所導(dǎo)致的高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤、實(shí)體瘤的骨轉(zhuǎn)移、變形性骨炎等疾病,被認(rèn)為是最有發(fā)展前景對(duì)骨吸收最強(qiáng)的抑制劑之一；而唑來(lái)膦酸是目前同類藥物中作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽藥物,因此論文的第一部分研究了唑來(lái)膦酸的工藝改進(jìn)和新型雙膦酸鹽的合成。由于1,2,4-三唑類席夫堿化合物的高效殺菌活性一直備受藥物學(xué)家和化學(xué)家的重視,為尋找新的更高活性1,2,4-三唑席夫堿衍生物,論文的第二部分設(shè)計(jì)合成了新型5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫堿化合物,期待因5-乙氧羰基的引入導(dǎo)致新型1,2,4-三唑席夫堿衍生物顯示更優(yōu)異的生物活性。一、通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中唑來(lái)膦酸的合成方法及工藝進(jìn)行分析對(duì)比,得到以咪唑和氯乙酸乙酯為原料,KI/K2CO3為促進(jìn)劑、四丁基溴化銨Bu4NBr為相轉(zhuǎn)移催化劑合成了咪唑乙酸乙酯,水解成鹽得咪唑乙酸鹽酸鹽,再與三氯氧磷和磷酸反應(yīng)水解得到唑來(lái)膦酸的優(yōu)化路線；探討了各步反應(yīng)溶劑和N-烷基化反應(yīng)條件對(duì)唑來(lái)膦酸工藝的影響,結(jié)果表明采用甲苯、95%7,醇、85%磷酸為三步反應(yīng)溶劑,N-烷基化反應(yīng)在65℃-70℃,4.5h-5.Oh的優(yōu)化條件時(shí)產(chǎn)物的收率高,得到了易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的唑來(lái)膦酸合成工藝,具有前后處理操作更加合理和簡(jiǎn)便,且溶劑毒性和成本低,總收率(Y-51%)較高的優(yōu)點(diǎn)；對(duì)培養(yǎng)的咪唑乙酸鹽酸鹽單晶測(cè)定其晶體結(jié)構(gòu)并進(jìn)行量子化學(xué)計(jì)算,得出該晶體屬正交晶系,空間群為P2(1)2(1)2(1)/n,整個(gè)分子由咪唑乙酸陽(yáng)離子和氯離子構(gòu)成,其一維鏈狀結(jié)構(gòu)有氫鍵參與,三維結(jié)構(gòu)靠范德華引力和靜電引力形成。紅外光譜與實(shí)際測(cè)定值相符,化合物的HOMO軌道主要氯離子貢獻(xiàn),而LUMO主要由乙酸基提供；同時(shí)在研究唑來(lái)膦酸的基礎(chǔ)上合成了1,2,4-三唑乙酸雙膦酸鹽和氨基酸雙膦酸鹽衍生物。二、合成了36個(gè)新型1,2,4-三唑席夫堿衍生物,反應(yīng)采用無(wú)水乙醇為溶劑,無(wú)需醋酸合成席夫堿收率較高,操作簡(jiǎn)便、無(wú)需高溫蒸餾更加節(jié)能；通過(guò)外觀、熔點(diǎn)、元素、IR、1H NMR、13C NMR、HRMS、DSC/TG等確證其結(jié)構(gòu),得到產(chǎn)物均為固體,不溶于水,含5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫堿相比5-巰基-1,2,4-三唑席夫堿在有機(jī)溶劑中的溶解性增強(qiáng)而熔點(diǎn)大大降低；對(duì)培養(yǎng)得到的3-甲基-4-(3-硝基苯亞甲基氨基)-5-乙氧羰基甲硫基-1,2,4-三唑(h)和3-甲基-4-(4-羥基-苯亞甲基氨基)-5-乙氧羰基甲硫基-1,2,4-三唑(k)兩個(gè)席夫堿的單晶進(jìn)行晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定并解析,得出h晶體屬單斜晶系,空間群為P2(1)／c,k晶體屬正交晶系,空間群為P2(1)2(1)2(1)/n,h和k分子結(jié)構(gòu)中的三唑環(huán)和苯環(huán)都幾乎在同一平面上,h分子依靠?jī)深怌—H…N和C—H…O共6個(gè)氫鍵連接得到其晶體結(jié)構(gòu)堆積圖,k分子依靠四類C-H…S、C-H…N、C-H…O、N-H…O共7個(gè)氫鍵連接得到其晶體結(jié)構(gòu)堆積圖；初步測(cè)定了38種化合物對(duì)四種植物病原菌的室內(nèi)殺菌活性,結(jié)果表明含5-乙氧羰基比對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)不含5-乙氧羰基的1,2,4-三唑席夫堿抑菌性能更加優(yōu)越,當(dāng)5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫堿化合物結(jié)構(gòu)中芳環(huán)上的取代基x為氟、氯、溴基團(tuán)時(shí)對(duì)四種植物病原菌的抑菌活性較高,X為2,4-二硝基時(shí)對(duì)四種病原菌的抑菌效果最優(yōu),其EC95均優(yōu)于對(duì)照原藥三唑酮。
【關(guān)鍵詞】：雙膦酸鹽 工藝 晶體結(jié)構(gòu) 5-乙氧羰基-1 2 4-三唑席夫堿 生物活性
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：TQ460.1
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-10
• 第一章 緒論10-28
• 1.1 引言10
• 1.2 雙膦酸鹽衍生物的發(fā)展概況10-24
• 1.2.1 研究背景及作用機(jī)理10-12
• 1.2.2 雙膦酸鹽的研究概況及合成方法12-16
• 1.2.3 唑來(lái)膦酸的研究進(jìn)展16-21
• 1.2.4 氨基酸雙膦酸鹽的研究進(jìn)展21-22
• 1.2.5 研究的主要內(nèi)容和意義22-23
• 1.2.6 后序及引子23-24
• 1.3 1,2,4-三唑類席夫堿化合物的研究進(jìn)展24-28
• 1.3.3 研究的主要內(nèi)容與意義27-28
• 第二章 雙膦酸鹽的合成及工藝改進(jìn)28-55
• 2.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑28-29
• 2.2 唑來(lái)膦酸合成及工藝改進(jìn)29-36
• 2.2.1 唑來(lái)膦酸合成路線及工藝流程圖29-31
• 2.2.2 唑來(lái)膦酸的合成31-33
• 2.2.3 唑來(lái)膦酸工藝的改進(jìn)33-36
• 2.3 咪唑乙酸鹽酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)36-42
• 2.3.1 晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定36-37
• 2.3.2 計(jì)算方法37
• 2.3.3 結(jié)果與討論37-42
• 2.4 雙膦酸鹽衍生物的合成42-53
• 2.4.1 1,2,4-三唑雙膦酸鹽的合成42-47
• 2.4.2 氨基酸雙膦酸鹽的合成47-53
• 2.5 小結(jié)53-55
• 第三章 3-甲基-5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫堿的合成、結(jié)構(gòu)及性質(zhì)研究55-97
• 3.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑55-56
• 3.2 3-甲基-5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫堿的合成56-61
• 3.2.1 合成原理及工藝流程56-57
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法57-61
• 3.3 3-甲基-5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫堿的結(jié)構(gòu)表征61-73
• 3.3.1 化合物a～p的結(jié)構(gòu)表征61-66
• 3.3.2 5-乙氧羰基甲硫基-1,2,4-三唑席夫堿圖譜分析66-73
• 3.4 化合物h和k的單晶結(jié)構(gòu)解析73-79
• 3.4.1 化合物h的單晶結(jié)構(gòu)及解析73-76
• 3.4.2 化合物k的單晶結(jié)構(gòu)及解析76-79
• 3.5 3-甲基-5-巰基-1,2,4-三唑席夫堿的合成及表征79-85
• 3.5.1 合成路線及工藝流程79-80
• 3.5.2 實(shí)驗(yàn)方法80-81
• 3.5.3 化合物4的結(jié)構(gòu)表征81-82
• 3.5.4 代表性1,2,4-三唑席夫堿化合物的圖譜解析82-85
• 3.6 兩類1,2,4-三唑席夫堿化合物熔點(diǎn)比較85-86
• 3.7 1,2,4-三唑席夫堿化合物及中間體的抑菌活性測(cè)試86-95
• 3.7.1 菌種和培養(yǎng)基及樣品溶液的準(zhǔn)備86-87
• 3.7.2 平板接菌87
• 3.7.3 數(shù)據(jù)處理87-93
• 3.7.4 化合物抑菌測(cè)試結(jié)果與討論93-95
• 3.8 小結(jié)95-97
• 第四章 4-氨基-5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫堿的合成、結(jié)構(gòu)及性質(zhì)研究97-116
• 4.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑97
• 4.2 4-氨基5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫堿的合成97-99
• 4.2.1 合成路線及工藝流程圖97-98
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法98-99
• 4.3 4-氨基-5-乙氧羰基-1,2,4-三唑席夫堿的結(jié)構(gòu)表征99-109
• 4.3.1 化合物a_0～n_0的結(jié)構(gòu)表征99-104
• 4.3.2 1,2,4-三唑席夫堿化合物圖譜分析104-109
• 4.4 兩類1,2,4-三唑席夫堿化合物熔點(diǎn)比較109
• 4.5 4-氨基-5-乙氧羰基1,2,4-三唑席夫堿的抑菌活性測(cè)試109-114
• 4.5.1 菌種和培養(yǎng)基及樣品溶液的準(zhǔn)備109
• 4.5.2 實(shí)驗(yàn)操作109
• 4.5.3 數(shù)據(jù)處理109-113
• 4.5.4 化合物抑菌測(cè)試結(jié)果與討論113-114
• 4.6 小結(jié)114-116
• 結(jié)論與展望116-119
• 參考文獻(xiàn)119-129
• 攻讀博士學(xué)位期間取得的科研成果129-130
• 致謝130-131
• 作者簡(jiǎn)介131

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：383038