本論文的研究內(nèi)容分為兩個(gè)部分。第一部分安立生坦的合成工藝研究安立生坦作為選擇性內(nèi)皮素受體（ET_A）拮抗劑,因其良好的療效和較低的毒副作用和一天一次口服給藥等優(yōu)勢(shì),是肺動(dòng)脈高壓患者優(yōu)先選擇的藥物。安立生坦的分子中有一個(gè)手性中心,目前構(gòu)建該手性中心主要有手性拆分、不對(duì)稱合成與酶催化等方法�；谖墨I(xiàn)調(diào)研,綜合考慮原料藥質(zhì)量的易控性、放大生產(chǎn)的易操作性以及物料成本等因素,我們選擇開發(fā)手性拆分的工藝路線,并將不需要的對(duì)映體進(jìn)行消旋化再利用,工藝路線如下圖:在甲醇鈉存在下,二苯甲酮與氯乙酸甲酯發(fā)生Darzens反應(yīng)生成A-3,接著在酸性條件下,與甲醇開環(huán)反應(yīng)生成A-4,然后在堿性條件下,與4,6-二甲基-2-（甲磺酰）嘧啶進(jìn)行醚化反應(yīng)生成A-18,再水解生成消旋體A-19,利用（S）-1-苯乙胺拆分得到A-20,最后再游離、結(jié)晶得到A-1;拆分的結(jié)晶母液A-21經(jīng)過游離、消旋得到A-19,再經(jīng)過拆分、游離與結(jié)晶等步驟得到A-1。本研究取得如下結(jié)果:（1）制備A-3的過程中,通過分析雜質(zhì)結(jié)構(gòu),確定在文獻(xiàn)反應(yīng)條件下原料還剩余15%的原因,在于氯乙酸甲酯與堿發(fā)生了副反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)... 

【文章頁數(shù)】：228 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一部分 安立生坦的合成工藝研究
    第一章 緒論
        1.1 肺動(dòng)脈高壓病簡介
        1.2 治療肺動(dòng)脈高壓病藥物簡介
            1.2.1 一氧化氮途徑靶向藥物
            1.2.2 前列環(huán)素途徑靶向藥物
            1.2.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑途徑靶向藥物
        1.3 安立生坦簡介
            1.3.1 安立生坦基本信息
            1.3.2 安立生坦作用機(jī)制
        1.4 立題依據(jù)
    第二章 安立生坦合成路線綜述與設(shè)計(jì)
        2.1 手性拆分的合成策略
            2.1.1 合成方法一
            2.1.2 合成方法二
            2.1.3 合成方法三
        2.2 不對(duì)稱的合成策略
            2.2.1 合成方法四
            2.2.2 合成方法五
            2.2.3 合成方法六
            2.2.4 合成方法七
        2.3 安立生坦路線的設(shè)計(jì)
    第三章 安立生坦的合成工藝研究
        3.1 安立生坦的合成
            3.1.1 A-3 的合成工藝研究
            3.1.2 A-4 的合成工藝研究
            3.1.3 A-18 的合成工藝研究
            3.1.4 A-19 的合成工藝研究
            3.1.5 A-20 的制備工藝研究
            3.1.6 A-1 的制備工藝研究
            3.1.7 A-19 的回收與套用工藝研究
        3.2 安立生坦的工藝有關(guān)物質(zhì)研究
            3.2.1 合成A-3 的工藝有關(guān)物質(zhì)的研究
            3.2.2 合成A-4 的工藝有關(guān)物質(zhì)的研究
            3.2.3 合成A-18 的工藝有關(guān)物質(zhì)的研究
            3.2.4 合成A-19 的工藝有關(guān)物質(zhì)的研究
            3.2.5 合成A-1 的工藝有關(guān)物質(zhì)的研究
        3.3 安立生坦的質(zhì)量研究
            3.3.1 安立生坦的高效液相分析
            3.3.2 安立生坦的質(zhì)譜分析
            3.3.3 安立生坦的元素分析
            3.3.4 安立生坦的核磁共振譜分析
            3.3.5 安立生坦的紅外光譜分析
            3.3.6 安立生坦的旋光度測(cè)定
            3.3.7 安立生坦的單晶衍射
            3.3.8 安立生坦的晶型研究
            3.3.9 安立生坦的熱重分析
        3.4 實(shí)驗(yàn)部分
            3.4.1 主要的試劑和分析儀器
            3.4.2 安立生坦的合成
        3.5 本章總結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第二部分 奧貝膽酸的合成工藝研究
    第四章 緒論
        4.1 原發(fā)性膽汁性膽管炎病簡介
        4.2 治療原發(fā)性膽汁性膽管炎病藥物簡介
            4.2.1 治療PBC的一線藥物
            4.2.2 治療PBC的二線藥物
        4.3 奧貝膽酸簡介
            4.3.1 奧貝膽酸基本信息
            4.3.2 奧貝膽酸作用機(jī)制
        4.4 立題依據(jù)
    第五章 不同膽酸為起始原料制備奧貝膽酸
        5.1 以7-氧代石膽酸為起始原料的合成策略
            5.1.1 合成方法一
            5.1.2 合成方法二
        5.2 以膽酸為起始原料的合成策略
            5.2.1 合成方法三
        5.3 以豬去氧膽酸為起始原料的合成策略
            5.3.1 合成方法四
        5.4 以鵝去氧膽酸為起始原料的合成策略
            5.4.1 合成方法五
    第六章 奧貝膽酸的合成工藝研究
        6.1 奧貝膽酸的合成
            6.1.1 O-2 的合成工藝研究
            6.1.2 O-6 的合成工藝研究
            6.1.3 O-8 的合成工藝研究
            6.1.4 O-9 的合成工藝研究
            6.1.5 O-10 的合成工藝研究
            6.1.6 O-1 的合成工藝研究
        6.2 奧貝膽酸的工藝有關(guān)物質(zhì)研究
            6.2.1 NMR技術(shù)確證雜質(zhì)Oca-7 的結(jié)構(gòu)
            6.2.2 NMR技術(shù)確證雜質(zhì)Oca-11 的結(jié)構(gòu)
            6.2.3 NMR技術(shù)確證雜質(zhì)Oca-12 的結(jié)構(gòu)
        6.3 奧貝膽酸的質(zhì)量研究
            6.3.1 奧貝膽酸的高效液相分析
            6.3.2 奧貝膽酸的質(zhì)譜分析
            6.3.3 奧貝膽酸的紅外光譜分析
            6.3.4 奧貝膽酸的核磁共振譜分析
            6.3.5 奧貝膽酸的旋光度測(cè)定
            6.3.6 奧貝膽酸的晶型研究
            6.3.7 奧貝膽酸的熱重分析
        6.4 實(shí)驗(yàn)部分
            6.4.1 主要的試劑和分析儀器
            6.4.2 奧貝膽酸的合成
        6.5 本章總結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第七章 結(jié)論與展望
    7.1 結(jié)論
        7.1.1 第一部分:安立生坦的合成工藝研究
        7.1.2 第二部分:奧貝膽酸的合成工藝研究
    7.2 展望
附錄1 (安立生坦相關(guān)譜圖數(shù)據(jù))
附錄2 (奧貝膽酸相關(guān)譜圖數(shù)據(jù))
致謝
作者簡歷及攻讀學(xué)位期間獲得的學(xué)術(shù)成果
    1 作者簡歷
    2 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文
學(xué)位論文數(shù)據(jù)集



本文編號(hào)：3675338