蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）有催化蛋白酪氨酸磷酸化殘基去磷酸化的功能,進(jìn)而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移、分化和凋亡等過程。目前的研究發(fā)現(xiàn),人體中含有107種PTPs。SHP-2、PRL-3和PTP1B作為蛋白酪氨酸磷酸酶中的重要成員,它們的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。例如,SHP-2的過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肝癌和乳腺癌等;PRL-3在結(jié)直腸癌、肝癌和卵巢癌中高表達(dá);PTP1B的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致糖尿病和肥胖癥。近年來,將PTPs作為新的藥物靶點(diǎn)用來治療相關(guān)的疾病,引起了科研工作者們的極大興趣�；诖讼敕�,本工作擬開展蛋白酪氨酸磷酸酶選擇性抑制劑的研究,為相關(guān)疾病治療藥物的研發(fā)奠定一定的研究基礎(chǔ),具體研究工作如下:1.在學(xué)位論文的第二章中,我們成功構(gòu)建了pET28a-△PRL-3 GENE⁺E.coli BL21菌株,并篩選出了菌株大量表達(dá)重組蛋白的最佳條件,通過純化得到了高純度的PRL-3蛋白。另外,通過純化獲得了SHP-2、PTP1B和TCPTP蛋白。2.在學(xué)位論文的第三章中,我們?cè)O(shè)計(jì)合成了四種席夫堿Ce（III）配合物1-4,并對(duì)它們進(jìn)行了相應(yīng)的表... 

【文章來源】：山西大學(xué)山西省

【文章頁(yè)數(shù)】：165 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

人PTPs分類圖，編碼單個(gè)PTP的基因在PTP名稱后的括號(hào)中顯示

蛋白酪氨酸磷酸酶選擇性抑制劑的研究2圖1.1人PTPs分類圖，編碼單個(gè)PTP的基因在PTP名稱后的括號(hào)中顯示。本論文中所討論的PTPs用斜體和粗體突出。Figure1.1ClassificationofhumanPTPs.ThegeneencodingindividualPTPisshowninparenthesisafterthePTPname.PTPsdiscussedinthisthesisarehighlightedinitalicandboldfont.圖1.2按家族/亞家族劃分的人PTPs催化域結(jié)構(gòu)圖，二級(jí)結(jié)構(gòu)用紅色、黃色和綠色標(biāo)注(紅色為α-螺旋，黃色為β-鏈，綠色為loops環(huán))。Figure1.2StructuresofhumanPTPscatalyticdomainsdividedbyfamily/subfamily,andcoloredbysecondarystructure(α-helicesinred,β-strandsinyellow,loopsingreen).

蛋白酪氨酸磷酸酶選擇性抑制劑的研究4的X-射線晶體結(jié)構(gòu)。其中SHP-2的PTP結(jié)構(gòu)域由9個(gè)α螺旋和14個(gè)β鏈組成。約100個(gè)氨基酸構(gòu)成的保守序列在SHP-2磷酸酶的N端，另外在C端含有催化磷酸酶的結(jié)構(gòu)域。據(jù)報(bào)道，PTPN11基因的突變會(huì)導(dǎo)致肺癌、乳腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、皮膚癌和宮頸癌等癌癥[28]。在上述癌癥中，可觀察到SHP-2的表達(dá)水平明顯升高。目前科研人員已將其視為治療癌癥的一個(gè)靶點(diǎn)，希望通過開發(fā)有效的SHP-2抑制劑來減少腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[29]。圖1.3SHP-2的X-射線晶體結(jié)構(gòu)圖（紅色部分為N-SH2、綠色部分為C-SH2、藍(lán)色部分為PTP結(jié)構(gòu)域）。Figure1.3TheX-raycrystalstructureofSHP-2(theN-SH2inred,C-SH2ingreenandPTPdomainsinblue).2006年，美國(guó)南佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的JieWu課題組通過對(duì)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所設(shè)立的多樣性化學(xué)文庫(kù)的篩選，首次成功鑒定出能有效抑制SHP-2的抑制劑NSC-87877（1-1）[30]，其IC50值為0.318μM，如圖1.4所示。在該項(xiàng)工作中，NSC-87877對(duì)SHP-2的抑制作用強(qiáng)于PTP1B、HePTP、DEP1、CD45和LAR，但與SHP-1的抑制效果一樣。此外，該項(xiàng)研究還首次提出SHP-2參與生長(zhǎng)因子刺激的ERK1/2激活的理論。這為SHP-2機(jī)制的研究開辟了一條新的途徑。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Exploration of Zinc（Ⅱ） Complexes as Potent Inhibitors Against Protein Tyrosine Phosphatase 1B[J]. LI Xinhua,YUAN Caixia,LU Liping,ZHU Miaoli,XING Shu,FU Xueqi.  Chemical Research in Chinese Universities. 2019(02)

博士論文
[1]大鼠肝細(xì)胞銅配合物結(jié)合的蛋白質(zhì)組的研究[D]. 賈宇琦.山西大學(xué) 2017
[2]α-氨基膦酸N衍生物及銅配合物抑制PTPs的研究[D]. 王清明.山西大學(xué) 2012



本文編號(hào)：3224642