表觀遺傳（epigenetic inheritance）是指在不通過傳統(tǒng)的“中心法則”中DNA復制、RNA轉錄翻譯、蛋白質(zhì)表達的方式來改變遺傳性狀,而是在不改變遺傳物質(zhì)的情況下直接改變遺傳性狀且具有遺傳特性的生物學現(xiàn)象。目前表觀遺傳主要是通過對DNA修飾、組蛋白翻譯后修飾和非編碼RNA的調(diào)控等方式進行,研究發(fā)現(xiàn)其與多種疾病相關。近年來,表觀遺傳類蛋白（epigenetic protein）逐漸成為了新的一類潛在的藥物作用靶標,在藥物研發(fā)中受到越來越多的關注。溴結構域蛋白4（bromodomain-containing protein 4,BRD4）是研究較多的溴結構域和超末端結構蛋白（bromodomain and extra-terminal,BET）家族成員,是實體瘤、白血病及纖維化等疾病藥物設計和發(fā)現(xiàn)的熱點靶標。到目前為止,已有多種類型的BRD4抑制劑進入了臨床研究階段,但僅有Fedratinib一種抑制劑成功上市,因此發(fā)現(xiàn)新穎結構的BRD4抑制劑仍然具有非常重要的意義。BRD4作為表觀遺傳家族蛋白的一員,因其在行使生物功能時主要以蛋白-蛋白相互作用（proteinprotein... 

【文章來源】：蘭州大學甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：183 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 表觀遺傳蛋白概述
        1.1.1 表觀遺傳蛋白的功能
        1.1.2 表觀遺傳蛋白藥物靶標及抑制劑
        1.1.3 BET蛋白亞家族及BRD4蛋白概述
    1.2 新藥研發(fā)與計算機輔助藥物設計
        1.2.1 計算機輔助藥物設計概述
        1.2.2 虛擬篩選及分子對接概述
        1.2.3 分子動力學模擬概述
    1.3 酶活性實驗方法
    1.4 論文選題思路
    參考文獻
第二章 分子對接軟件對表觀遺傳相關蛋白與小分子相互作用計算的適用性評測
    2.1 引言
    2.2 材料與方法
        2.2.1 結構準備
        2.2.2 參數(shù)設置
        2.2.3 評測指標
    2.3 結果與討論
        2.3.1 構象采樣能力
        2.3.2 對接打分能力
        2.3.3 活性分子篩選能力
    2.4 本章小結
    參考文獻
第三章 基于結晶水網(wǎng)絡策略的BRD4抑制劑發(fā)現(xiàn)和驗證
    3.1 引言
    3.2 材料與方法
        3.2.1 結晶水網(wǎng)絡性質(zhì)計算
        3.2.2 基于交叉對接方法的構象搜索能力及篩選能力評估
        3.2.3 基于分子對接的虛擬篩選
        3.2.4 均相時間分辨熒光實驗
        3.2.5 分子動力學模擬
        3.2.6 MM-GBSA結合自由能計算及分解
        3.2.7 分子動力學模擬軌跡分析
    3.3 結果與討論
        3.3.1 水網(wǎng)絡分析
        3.3.2 基于分子對接的虛擬篩選表現(xiàn)
        3.3.3 均相時間分辨熒光實驗識別苗頭化合物
        3.3.4 結晶水網(wǎng)絡分析
        3.3.5 BRD4中與苗頭化合物相互作用的關鍵殘基
        3.3.6 苗頭化合物在BRD4活性位點的構象空間分析
    3.4 本章小結
    參考文獻
第四章 基于數(shù)據(jù)庫優(yōu)化策略的BRD4抑制劑發(fā)現(xiàn)和驗證
    4.1 引言
    4.2 材料與方法
        4.2.1 標準化流程處理化合物數(shù)據(jù)庫
        4.2.2 受體蛋白的處理
        4.2.3 基于分子對接的虛擬篩選
        4.2.4 均相時間分辨熒光實驗
        4.2.5 相似性搜索及構效關系確定
    4.3 結果與討論
        4.3.1 均相時間分辨熒光實驗識別苗頭化合物
        4.3.2 苗頭化合物及同系物的構效關系分析
    4.4 本章小結
    參考文獻
第五章 BRD4蛋白與其抑制劑相互作用的分子模擬研究
    5.1 引言
    5.2 材料與方法
        5.2.1 體系的構建與準備
        5.2.2 常規(guī)分子動力學與MM-GBSA結合自由能計算
        5.2.3 常規(guī)動力學軌跡分析
        5.2.4 傘形采樣模擬
    5.3 結果與討論
        5.3.1 抑制劑與BRD4-BD1的相互作用模式分析
        5.3.2 抑制劑與關鍵氨基酸殘基的相互作用
        5.3.3 抑制劑的解離機制
    5.4 本章小結
    參考文獻
第六章 總結與展望
作者簡歷
在學期間研究成果
致謝
附錄



本文編號：3182215