本文關(guān)鍵詞：1、新型SGLT2抑制劑的設(shè)計合成與生物活性研究 2、π酸過渡金屬催化的有機串聯(lián)反應(yīng)的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本論文包含兩部分內(nèi)容：1.新型SGLT2抑制劑的設(shè)計、合成與生物活性研究；2.π酸過渡金屬催化的有機串聯(lián)反應(yīng)的研究。1.新型SGLT2抑制劑的設(shè)計、合成與生物活性研究糖尿病是一種漸進的代謝性疾病,其特征是高血糖癥。而且糖尿病還會帶來許多并發(fā)癥�，F(xiàn)在該病已經(jīng)成為備受人們關(guān)注的嚴重的健康、經(jīng)濟和社會問題。但現(xiàn)有上市的抗糖尿病藥物不能有效降低血糖水平,而且還會帶來一定的毒副作用,因此,尋求具有新的治療作用機制、更加安全和有效的降血糖藥物就迫在眉睫。隨著對糖尿病研究的深入,近年來發(fā)現(xiàn)了一種控制血糖升高的新的生理機制,即鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)。SGLT2按完成了90%的葡萄糖重吸收,因此,抑制SGLT2的活性,促進尿糖排泄,就可以控制體內(nèi)血糖水平。而SGLT2抑制劑也成為近年來化學(xué)家和藥物學(xué)家的研究重點�；谝陨系难芯堪l(fā)現(xiàn),為尋找更加新型的SGLT2抑制劑分子,更加明確其構(gòu)效關(guān)系,我們開展了新型SGLT2抑制劑的設(shè)計、合成與生物活性研究的工作。本實驗室之前的研究發(fā)現(xiàn)化合物分子(1s)-1-脫氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-正丙基環(huán)己基)甲基苯基]-D-葡萄糖是一個非常有前途的潛在的SGLT2抑制劑分子,所以我們計劃將其推進至臨床前研究階段。但是,在早期的開發(fā)當(dāng)中需要大量的樣品供給,而原有的合成路線產(chǎn)率較低,不是特別實用,因此我們對原有的合成路線進行了優(yōu)化,得到了一條實用性強,重現(xiàn)性好的工藝路線：我們以dapagliflozin為模板,保持糖苷配基的芳香環(huán)片段不變,對糖環(huán)上的3位羥基進行了修飾和衍生,并對所有合成的化合物做了體外活性試驗以及進一步的體內(nèi)活性試驗。這兩種測試生物活性的實驗都表明3-氧代達格列凈是一個很有前途的SGLT2抑制劑分子,而且分子的SGLT2/SGLT1的選擇性非常好：我們以實驗室之前發(fā)現(xiàn)的SGLT2抑制劑分子(1 S)-1-脫氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-正丙基環(huán)己基)甲基苯基]-D-葡萄糖為先導(dǎo)化合物,對其糖環(huán)上6位羥基進行了衍生和修飾,經(jīng)過體內(nèi)和體外的活性測定,發(fā)現(xiàn)了一個更加有潛力的SGLT2抑制劑分子,該化合物其特征結(jié)構(gòu)為化合物(1S)-1-脫氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-正丙基環(huán)己基)甲基苯基]-D-葡萄糖的6位羥基被還原為H的產(chǎn)物：我們對合成SGLT2抑制劑分子的重要中間體二芳基乙烷化合物進行了手性的拆分,最終得到了對映體純的二芳基乙烷化合物。該方法的優(yōu)點為：(1)反應(yīng)的原料便宜易得。(2)拆分一步由于是由重結(jié)晶實現(xiàn)的,所以反應(yīng)可以放大制備。(3)反應(yīng)只需要簡單的多次重結(jié)晶就可以制備任意純度的產(chǎn)物(100%)。該方法可以擴展至合成具有二芳基乙烷的對映體純的化合物：2.π酸過渡金屬催化的有機串聯(lián)反應(yīng)的研究多取代的雜環(huán)在具有生物活性的天然產(chǎn)物和非天然產(chǎn)物中是非常重要的結(jié)構(gòu)片段,合成多樣的雜環(huán)分子受到了廣泛的關(guān)注。發(fā)展有效的,原子經(jīng)濟性的方法來合成雜環(huán)分子是一個令人感興趣的領(lǐng)域。在眾多的合成策略中,用π酸過渡金屬(Au,Ag, Cu)催化反應(yīng)是有機合成方法學(xué)的熱點和焦點之一。該策略可以利用易得的原料,在溫和的條件下直接構(gòu)建復(fù)雜的分子,因此我們對π酸過渡金屬參與的有機合成反應(yīng)進行進一步的研究和發(fā)現(xiàn),以期找到更加有效的合成方法,對反應(yīng)機理有更加深刻的理解。我們通過引入導(dǎo)向的TMS基團,高效選擇性的合成了螺環(huán)的縮醛胺化合物。更重要的是,在反應(yīng)過程中原位一鍋法脫除了TMS導(dǎo)向基團,無需對其進行進一步的TMS脫除。而且我們發(fā)現(xiàn)了一組非常有趣的動力學(xué)-熱力學(xué)的反應(yīng)平衡,提出了一種雙金催化的反應(yīng)機理對機理進行了解釋,我們將會進一步的來合成雙金中間體來進一步對反應(yīng)的機理進行探究：我們從炔基碘化合物出發(fā),分別用銅催化劑或者金催化劑,立體選擇性的合成了E式或者Z式的碘代烯烴,同時還合成了偕二碘代的烯烴化合物。我們提出了Cu(Ⅰ)/Cu(Ⅲ)的催化循環(huán)機制解釋了該反應(yīng)的反應(yīng)機理。對合成的碘代化合物成功了進行了以Pd催化的Suzuki, Heck和Sonogoshira偶聯(lián)反應(yīng),得到了一系列烯烴,二烯烴,三烯烴和稀炔化合物：
【關(guān)鍵詞】：2型糖尿病 SGLT2抑制劑 構(gòu)效關(guān)系 π酸過渡金屬 串聯(lián)反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：TQ460.1
【目錄】：

• 中文摘要8-11
• ABSTRACT11-15
• 符號說明15-17
• 第一章 SGLT2新型抑制劑的設(shè)計、合成與生物活性研究17-85
• 1.1 前言17-29
• 1.1.1 降血糖藥物的研究現(xiàn)狀和意義17-19
• 1.1.2 SGLT2抑制劑的研究進展19-23
• 1.1.3 SGLT2抑制劑的設(shè)計理念23-25
• 1.1.4 本章的研究意義25-26
• 參考文獻26-29
• 1.2 含反式環(huán)己烷結(jié)構(gòu)的C-葡萄糖苷類SGLT2抑制劑的合成工藝路線優(yōu)化29-38
• 1.2.1 引言29-30
• 1.2.2 實驗部分30-35
• 1.2.3 結(jié)果與討論35-36
• 1.2.4 結(jié)論36-37
• 參考文獻37-38
• 1.3 3 位取代的達格列凈SGLT2抑制劑的設(shè)計、合成與生物活性研究38-57
• 1.3.1 實驗部分38-52
• 1.3.2 結(jié)果和討論52-55
• 1.3.3 結(jié)論55-56
• 參考文獻56-57
• 1.4 含反式環(huán)己烷結(jié)構(gòu)的C-葡萄糖昔類SGLT2抑制劑的設(shè)計,合成與生物活性研究57-71
• 1.4.1 實驗部分57-68
• 1.4.2 結(jié)果和討論68-69
• 1.4.3 結(jié)論69-70
• 參考文獻70-71
• 1.5 一種合成對映體純的1-(5-溴-2氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)乙烷的簡便方法71-85
• 1.5.1 引言71-72
• 1.5.2 實驗部分72-78
• 1.5.3 結(jié)果和討論78-82
• 1.5.4 結(jié)論82-83
• 參考文獻83-85
• 第二章 π酸過渡金屬催化的有機串聯(lián)反應(yīng)的研究85-150
• 2.1 前言85-104
• 2.1.1 Au催化的有機串聯(lián)反應(yīng)85-95
• 2.1.2 Ag催化的有機串聯(lián)反應(yīng)95-97
• 2.1.3 Cu催化的有機串聯(lián)反應(yīng)97-98
• 2.1.4 本章的研究意義98-100
• 參考文獻100-104
• 2.2 雙金屬Au/Sc接力催化合成螺環(huán)縮醛胺：三甲基硅基作為導(dǎo)向而后消除的控制基團104-122
• 2.2.1 引言104-105
• 2.2.2 實驗過程與討論105-111
• 2.2.3 實驗部分111-118
• 2.2.4 結(jié)論118-119
• 參考文獻119-122
• 2.3 從炔酰胺利用Cu(Ⅰ)/Cu(Ⅲ)催化循環(huán)合成偕二碘代烯烴的簡單方法122-150
• 2.3.1 引言122-123
• 2.3.2 實驗過程與討論123-130
• 2.3.3 實驗部分130-147
• 2.3.4 結(jié)論147-148
• 參考文獻148-150
• 總結(jié)論150-152
• 附圖152-180
• 致謝180-181
• 攻讀博士期間發(fā)表的論文181-182
• 附件1182-183
• 附件2183-203

【參考文獻】

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1 Kai Jun Liao;Xiao Feng Jin;Xiang Bao Meng;Chen Li;Zhong Jun Li;;Synthesis of an antimetastatic tetrasaccharide β-D-Gal-(1→4)-β-d-GlcpNAc-(1→6)-α-D-Manp-(1→6)-β-D-Manp-OMe[J];Chinese Chemical Letters;2012年12期

  本文關(guān)鍵詞：1、新型SGLT2抑制劑的設(shè)計合成與生物活性研究 2、π酸過渡金屬催化的有機串聯(lián)反應(yīng)的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：272343