本文選題：近紅外聚合物量子點(diǎn) + 細(xì)胞毒性　； 參考：《吉林大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：活體熒光成像技術(shù)是生命科學(xué)研究和醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的重要手段�；铙w熒光成像很大程度上依賴于顯像劑的光學(xué)特性。以高亮度的近紅外熒光材料作為顯像劑的活體熒光成像具有深的組織穿透性、高的成像信噪比及靈敏度。因此,發(fā)展性能優(yōu)異的近紅外熒光材料對(duì)于推動(dòng)活體熒光成像的發(fā)展具有重要意義。半導(dǎo)體聚合物量子點(diǎn)(Semiconducting polymer dots,Pdot)作為一種新型的有機(jī)熒光納米材料,具有光學(xué)吸收截面大、熒光亮度高、斯托克斯位移大、穩(wěn)定性好、生物相容性好等優(yōu)良特性,已在生物傳感、藥物輸送及腫瘤治療等領(lǐng)域獲得廣泛研究。然而,目前在近紅外區(qū)域發(fā)光的Pdot非常少,并且普遍發(fā)光較弱,限制了其在活體成像中的應(yīng)用。因此,本研究致力于設(shè)計(jì)制備具有優(yōu)良光學(xué)性能的近紅外Pdot,并通過對(duì)Pdot的純化來提高其生物相容性。通過在特異性細(xì)胞標(biāo)記、干細(xì)胞示蹤及對(duì)小鼠腫瘤和淋巴結(jié)成像方面的研究探索,證明近紅外Pdot是一種理想的熒光成像試劑,在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大應(yīng)用潛力。本文的研究結(jié)果如下:1、我們將近紅外染料摻雜于Pdot,實(shí)現(xiàn)了Pdot在近紅外區(qū)域的高亮度、窄帶熒光發(fā)射。由于共軛聚合物與近紅外染料間高效的F?rster共振能量轉(zhuǎn)移,使得Pdot的量子效率可高達(dá)22%,發(fā)射峰的半峰全寬僅為20 nm。同時(shí)該P(yáng)dot具有高的單粒子熒光亮度及優(yōu)異的穩(wěn)定性。2、我們發(fā)現(xiàn)利用凝膠過濾層析法對(duì)Pdot純化,可降低Pdot對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)的毒性。純化的Pdot對(duì)MSCs增殖無影響,并且在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后對(duì)MSCs無毒性增強(qiáng)趨勢(shì)。以高濃度純化的Pdot孵育MSCs,MSCs的多能性標(biāo)志物表達(dá)不受影響。3、我們通過在Pdot表面修飾細(xì)胞穿膜肽——八聚精氨酸(Octa-arginine,R8),促進(jìn)了MSCs對(duì)Pdot的攝取,低濃度Pdot在較短的孵育時(shí)間內(nèi)即可高亮度標(biāo)記干細(xì)胞,體外可長(zhǎng)期示蹤到MSCs的熒光信號(hào)。另外,多項(xiàng)分析結(jié)果表明攝取大量Pdot的MSCs,其生物學(xué)功能不受影響。4、我們首次將近紅外Pdot標(biāo)記的MSCs移植到肝切除模型鼠體內(nèi),實(shí)現(xiàn)了Pdot對(duì)MSCs的體內(nèi)示蹤。研究表明MSCs可促進(jìn)肝臟再生,并且可降低肝臟的炎性反應(yīng)。因此,近紅外Pdot可作為一種非常理想的熒光納米材料,用于基于干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)研究。5、我們利用Suzuki偶聯(lián)法將近紅外卟啉單元連接到共軛聚合物骨架上,首次合成在~800 nm處具有窄帶發(fā)光的共軛聚合物。以該共軛聚合物制備得到小尺寸、高亮度的Pdot(NIR800 Pdot),在特異性細(xì)胞標(biāo)記應(yīng)用上,與商品化的近紅外探針PE-Cy7相比,展現(xiàn)出更好的標(biāo)記效果。6、我們制備了混雜Pdot,與NIR800 Pdot相比,其吸收光譜發(fā)生紅移,同時(shí)熒光亮度得到顯著提高;將聚乙二醇(PEG)基團(tuán)修飾到混雜Pdot表面,有效降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)Pdot的攝取,顯著延長(zhǎng)其體內(nèi)停留時(shí)間;以PEG-Pdot作為熒光造影劑對(duì)淋巴結(jié)成像,與傳統(tǒng)的藍(lán)染法比較,前者展現(xiàn)了更高的成像信噪比及更長(zhǎng)的示蹤窗口時(shí)間;PEG-Pdot在荷瘤小鼠腫瘤及淋巴結(jié)部位大量蓄積,以Pdot作為造影劑的熒光成像,可指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)的外科切除。
[Abstract]:Living fluorescent imaging is an important means of life science and basic medical research. Living fluorescent imaging relies heavily on the optical properties of imaging agents. The living fluorescence imaging with high luminance near infrared fluorescence as imaging agent has deep tissue penetration, high imaging signal to noise ratio and sensitivity. Excellent near infrared fluorescence materials are of great significance for promoting the development of living fluorescent imaging. Semiconducting polymer dots (Pdot), as a new kind of organic fluorescent nanomaterials, has high optical absorption cross section, high luminance, large Stokes displacement, good stability and good biocompatibility. The excellent properties have been widely studied in the fields of biosensing, drug delivery and cancer treatment. However, there are few Pdot luminescence in the near infrared region, and the widespread luminescence is weak, which restricts its application in vivo imaging. Therefore, this study is devoted to the design and preparation of near infrared Pdot with excellent optical properties and through to Pdo T is purified to improve its biocompatibility. Through the study of specific cell markers, stem cell tracers and imaging of tumor and lymph nodes in mice, it is proved that near infrared Pdot is an ideal fluorescent imaging reagent and has great potential for application in the field of biomedicine. The results of this study are as follows: 1, we are nearly infrared dyes. Doped with Pdot, the high luminance and narrow band fluorescence emission of Pdot in the near infrared region are achieved. The quantum efficiency of Pdot can be as high as 22% because of the efficient F? Rster resonance energy transfer between the conjugated polymer and the near infrared dye. The half peak width of the emission peak is only 20 nm. and the Pdot has high single particle luminance and excellent stability.2, and the Pdot has high luminance and excellent stability. We found that the purification of Pdot by gel filtration chromatography can reduce the toxicity of Pdot to Mesenchymal stem cells (MSCs). The purified Pdot has no effect on the proliferation of MSCs, and increases the nontoxic tendency to MSCs after long-term storage. The MSCs of Pdot is incubated with high concentration of Pdot, and the expression of the pluripotent marker of MSCs is not affected. We improve the uptake of Pdot by modifying the membrane peptide - eight polyarginine (Octa-arginine, R8) on the surface of the Pdot. The low concentration Pdot can mark the stem cells with high brightness in the short incubation time. In vitro, the MSCs can be traced to the fluorescent signal of MSCs in vitro. In addition, the multiple analysis results show that a large amount of Pdot is absorbed in a large amount of Pdot. The function is not affected by.4, and our first near infrared Pdot labeled MSCs has been transplanted into the hepatectomy model rat and the Pdot has been traced to MSCs in vivo. The study shows that MSCs can promote liver regeneration and reduce the inflammatory response of the liver. Therefore, near infrared Pdot can be used as an unusually ideal fluorescent nano material based on stem cells. In the regenerative medicine study.5, we use the Suzuki coupling method of near infrared porphyrin unit to connect to the conjugated polymer skeleton and synthesize the conjugated polymer with narrow band luminescence at ~800 nm for the first time. The conjugated polymer is prepared to obtain small size, high brightness Pdot (NIR800 Pdot), and in the application of specific cell marking, and commercialized near red. Compared with the external probe PE-Cy7, we showed a better labeling effect of.6. We prepared a hybrid Pdot. Compared with NIR800 Pdot, the absorption spectrum was red shift and the luminance was significantly improved. The modification of the polyethylene glycol (PEG) group to the mixed Pdot surface could effectively reduce the uptake of Pdot in the network endothelial system and prolong the retention time in the body significantly. PEG-Pdot was used as a fluorograph for lymph node imaging, compared with the traditional blue staining method, the former showed a higher imaging signal to noise ratio and longer tracer window time; PEG-Pdot was accumulated in tumor and lymph nodes of tumor bearing mice, and Pdot was used as a fluorograph of contrast agent, which could guide clinical surgical excision.

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O657.3

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本文編號(hào)：1838252