本文選題：生物堿合成　切入點：菲啶酮　出處：《華東師范大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：方法學(xué)和全合成是有機化學(xué)研究的兩個重要分支。方法學(xué)研究重點在于新穎合成方法的發(fā)展和反應(yīng)機制的探索,而全合成研究則側(cè)重于天然產(chǎn)物或重要藥物分子的多步合成策略的建立。二者本質(zhì)上休戚相關(guān),高效的合成方法學(xué)的建立可以大大簡化天然產(chǎn)物全合成的步驟,另一方面全合成則是檢驗方法學(xué)高效性和應(yīng)用性的試金石,只有普適性好,選擇性高的方法學(xué)才可能被成功地運用到天然產(chǎn)物合成當中。本文圍繞"方法學(xué)導(dǎo)向生物堿多樣性合成"這一主題,研究了平面類生物堿菲啶酮、吖啶酮以及立體生物堿氫化吲哚類生物堿的骨架構(gòu)建方法,主要開展了以下幾個方面的研究:1)配體調(diào)控區(qū)域選擇性一碳源插入實現(xiàn)菲啶酮和吖啶酮的多樣性合成;2)苯炔參與的多組分C-H活化反應(yīng)構(gòu)建菲啶酮類天然產(chǎn)物骨架;3)天然氨基酸手性源構(gòu)建氫化吲哚骨架及ETP類天然產(chǎn)物多樣性單體的合成。具體介紹如下:(1)配體調(diào)控的區(qū)域選擇性一碳源插入實現(xiàn)菲啶酮和吖啶酮的多樣性合成菲啶酮(phenanthridinone)和吖啶酮(acridone)是兩類重要的天然產(chǎn)物骨架。含有這兩類結(jié)構(gòu)的化合物具有多種重要藥物活性,并且有一些已成為臨床候選藥物。除此之外,吖啶酮還是很多光催化劑、發(fā)光材料的骨架。因其廣泛的應(yīng)用性,菲啶酮和吖啶酮的合成方法引起了廣大化學(xué)家關(guān)注。通過對菲啶酮和吖啶酮結(jié)構(gòu)的反合成分析,這兩類化合物的結(jié)構(gòu)可以通過苯炔、一氧化碳和鄰碘苯胺三個組分的組合選擇性轉(zhuǎn)化獲得。采用配體促進CO插入和氟化試劑調(diào)控苯炔釋放速度的方式,可以實現(xiàn)反應(yīng)路徑"雙向開關(guān)"的調(diào)控性:在無外加配體參與的條件下得到菲啶酮類化合物,而在雙磷配體dppm的參與下生成吖啶酮類化合物。通過這一 "雙向開關(guān)",可以合成多個菲啶酮和吖啶酮類天然產(chǎn)物以及類似物。核磁跟蹤實驗直觀反映了不同氟化試劑和添加劑對苯炔釋放速率的影響,進而揭示配體加速作用和苯炔釋放速率控制是實現(xiàn)反應(yīng)選擇性的本質(zhì)。(2)苯炔參與的多組分C-H活化反應(yīng)高效構(gòu)建菲啶酮類天然產(chǎn)物骨架之前的研究發(fā)現(xiàn)鄰碘苯胺、苯炔和CO的三組分反應(yīng)可以用來建立菲啶酮這一重要生物堿骨架。但是鄰碘苯胺的使用降低了該反應(yīng)的原子經(jīng)濟性,并且限制了底物普適性。如果能用苯胺代替鄰碘苯胺,利用C-H活化策略來實現(xiàn)菲啶酮的合成,則可在一定程度上解決這個問題。然而,苯炔作為一種超高活性的反應(yīng)中間體,能否順利的和惰性C-H鍵活化過程兼容,是一個巨大挑戰(zhàn)。利用氟化銅作為氟化試劑,可以實現(xiàn)苯炔的"緩釋",使得苯炔與C-H活化匹配成為了可能。以這種方法,多種商業(yè)可得的原料經(jīng)過自由組合,即可成功地構(gòu)建菲啶酮類化合物,避免了傳統(tǒng)方法中的預(yù)官能團化過程,提高菲啶酮類化合物合成方法的原子經(jīng)濟性和步驟經(jīng)濟性。這一方法還被成功運用于天然產(chǎn)物合成當中,進一步證明了該方法的實用性。機理實驗確定了八元環(huán)Pd(Ⅱ)中間體是該反應(yīng)的關(guān)鍵中間體,并且氟化銅條件下苯炔的"緩釋"也對反應(yīng)的順利進行起到了幫助作用。(3)天然氨基酸手性源構(gòu)建氫化吲哚骨架及ETP類天然產(chǎn)物多樣性單體的合成氫化吲哚骨架廣泛的存在于立體型生物堿分子結(jié)構(gòu)當中如ETP類天然產(chǎn)物、白堅木屬生物堿、石蒜科生物堿和百部屬生物堿等都含有這一骨架。在構(gòu)建氫化吲哚天然產(chǎn)物骨架的過程中,我們發(fā)展了 L-焦谷氨酸衍生的烯胺與香豆酸甲酯的Diels-Alder反應(yīng)。利用L-焦谷氨酸的手性團誘導(dǎo),以高產(chǎn)率(4步84%),高非對映選擇性(大于10:1)實現(xiàn)了具有氫化吲哚骨架的關(guān)鍵中間體的構(gòu)建。該反應(yīng)可以實現(xiàn)20克級規(guī)模制備關(guān)鍵中間體,這為以氫化吲哚為主題骨架的天然產(chǎn)物的多樣性合成奠定了基礎(chǔ)。在隨后的探索中,通過官能團轉(zhuǎn)化,可以實現(xiàn)ETP類天然產(chǎn)物的共同中間體的合成,這也標志著焦谷氨酸衍生的烯胺與香豆酸甲酯的不對稱Diels-Alder反應(yīng)方法學(xué)在構(gòu)建氫化吲哚類天然產(chǎn)物骨架的成功應(yīng)用。
[Abstract]:The methodology and synthesis are two important branches of organic chemistry. The methodology focuses on exploring the development of novel synthetic methods and reaction mechanism, establish multi step synthesis strategy is focused on the total synthesis of natural products or drug molecules. Two essentially bound together in a common cause high efficient synthetic method, study the establishment of steps can greatly simplify the synthesis of natural products, on the other hand is the touchstone of efficient total synthesis and application test methodology, only good universality, high selectivity to method could be successfully applied to natural product synthesis. This paper focuses on the "methodological diversity oriented synthesis." the theme of the plane alkaloids phenanthridinone, acridone alkaloids and construction method of three-dimensional hydrogenation of indole type alkaloids, mainly carried out the following studies: 1) with Synthesis of the diversity of phenanthridinone and acridinone inserted a selective control of regional carbon source; 2) the phenylacetylenic involved multicomponent C-H activation reaction to construct phenanthridines ketones natural products skeleton; 3) natural amino acid chiral source of synthetic indole skeleton and hydrogenated natural product ETP diversity monomers are presented concretely. Are as follows: (1) a carbon source region selective ligand regulated insert to achieve diversity phenanthridinone and acridinone synthesis phenanthridinone (phenanthridinone) and acridone (acridone) are two kinds of important natural products. This framework contains a compound of two kinds of structure has many important pharmacological activities, and some have been become a clinical drug candidate. In addition, acridones still a lot of photocatalyst, luminescent materials of the skeleton. Because of its wide application, synthesis methods of phenanthridinone and acridinone aroused concern of chemists. The phenanthridone and acridine The retrosynthetic analysis pyridone structure. The structure of these two compounds by phenylacetylenic, carbon monoxide and o-iodine aniline in combination with selective three components. The conversion ligand promotes CO insertion and regulation phenylacetylenic fluorinating reagent release speed, control can realize the reaction path of "two-way switch": in the absence of plus get phenanthridines ketones ligands under the conditions of generating acridone compounds in diphosphine ligand DPPM participation. Through the "two-way switch" that can synthesize multiple phenanthridinone and acridones natural products and analogs. Magnetic tracking experiments directly reflects the effects of different additives and release fluoride reagent the rate of benzyne, which reveals the ligand acceleration and phenylacetylenic release rate control is essential to achieve selectivity. (2) the phenylacetylenic in multicomponent C-H activation, Gou Jianfei pyridine ketone Prior to the study of natural products found skeleton o-iodine aniline, phenylacetylenic and CO three component reaction can be used to establish the phenanthridone this important alkaloid skeleton. But using o-iodine aniline reduces the atom economy of the reaction, and has limited substrate universality. If you can use aniline instead of o-iodine aniline. The activation strategy to achieve the synthesis of phenanthridinone by C-H, can solve this problem to some extent. However, the phenylacetylenic as a high active reaction intermediate, smooth and inert C-H bond activation process compatible, is a huge challenge. The use of copper fluoride as fluorinating reagent, can realize the phenylacetylenic "slow release", the phenylacetylenic and C-H activation, as possible. In this way, a variety of commercially available materials through the free combination, can be successfully constructed phenanthridines ketones, avoid pre functional groups in the traditional method. Cheng, improve the synthesis method of phenanthridine ketones atom economy and economic steps. This method has been successfully applied to the synthesis of natural products, to further prove the practicality of the method. The mechanism of experiment to determine the eight membered ring intermediate Pd (II) is a key intermediate of the reaction, and under the condition of copper fluoride phenylacetylenic "slow release" of reaction smoothly helped. (3) the synthesis of hydrogenated natural amino acid chiral source to construct indole skeleton indole skeleton and ETP hydrogenated natural product diversity monomer exists in a wide range of stereo type alkaloid molecular structure of natural products such as ETP, Aspidosperma alkaloids, alkaloids and red spider lily, Stemona alkaloid contain a skeleton. In the process of constructing natural products in the hydrogenation of indole skeleton, we developed the L- enamine pyroglutamic acid and p-coumaric acid methyl ester Diels-Alde R. L- reaction using chiral pyroglutamic acid induced with high yield (4 step 84%), high diastereoselectivity (more than 10:1) construct the key intermediate with hydrogenated indole skeleton. The reaction can be realized by the key intermediate 20 gram scale preparation, laid the foundation for the synthesis of diversity the theme of the hydrogenation of indole skeleton of natural products. In the subsequent exploration, through the functional transformation, synthesis of common intermediates can achieve ETP class of natural products, which also marks the asymmetric Diels-Alder reaction method of pyroglutamic acid enamine and p-coumaric acid methyl ester in the successful application of construction of hydrogenated indole skeleton of natural products.

【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：O629.3

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張煒,黃鵬程;系列苯炔化合物和苯炔樹枝大分子的合成及其光學(xué)性質(zhì)的研究[J];化學(xué)學(xué)報;2005年15期

2 仵清春;李保山;石常青;陳彥逍;;苯炔前體鄰-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯的合成[J];合成化學(xué);2007年01期

3 李全;鄭盈;王力;易守兵;程曉紅;;帶內(nèi)取向柔性多醚鏈苯炔大環(huán)合成[J];有機化學(xué);2012年01期

4 李仲杰,馬懷讓;經(jīng)由苯炔合成1-萘酚[J];化學(xué)教育;1981年03期

5 蔣鳳池,鄒巍彪;α-蒎烯與苯炔的烯反應(yīng)及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征[J];江西師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);1997年03期

6 李連貴;有機反應(yīng)活性中間體——苯炔[J];松遼學(xué)刊(自然科學(xué)版);2001年02期

7 張兵,胡小銘,徐云,馮秀珍;活性中間體——苯炔[J];九江師專學(xué)報;2001年06期

8 毛可彬;付曉平;劉丹;李石;劉元紅;;鋯-苯炔參與的金屬雜環(huán)的形成及其在有機合成中的應(yīng)用[J];有機化學(xué);2013年04期

9 陳江溪;何國梅;賈國成;;金屬苯炔的合成與化學(xué)性質(zhì)[J];有機化學(xué);2013年04期

10 王[?[?;馬諄;范曲立;黃維;;苯炔體系大環(huán)合成、自組裝及其應(yīng)用[J];化學(xué)進展;2006年Z1期

相關(guān)會議論文 前2條

1 史峰;;苯炔化學(xué)的一些進展[A];中國化學(xué)會第29屆學(xué)術(shù)年會摘要集——第07分會：有機化學(xué)[C];2014年

2 穆彬;王佰全;徐善生;周秀中;;二茚鐵及取代二茚鐵與苯炔的Diels-Alder反應(yīng)研究[A];中國化學(xué)會第十三屆金屬有機化學(xué)學(xué)術(shù)討論會論文摘要集[C];2004年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 馮明昊;導(dǎo)向生物堿多樣性合成的幾類方法學(xué)研究[D];華東師范大學(xué);2017年

2 張鐵欣;苯炔參與的串聯(lián)或多組分反應(yīng)研究[D];浙江大學(xué);2011年

3 薛建;苯炔在有機合成中的應(yīng)用[D];浙江大學(xué);2007年

4 沙風(fēng);異腈與缺電子炔/聯(lián)烯或苯炔的多組分反應(yīng)及苯炔的鈀催化反應(yīng)研究[D];浙江大學(xué);2010年

5 牛文學(xué);三苯三戊并烯單翼衍生物的合成研究[D];蘭州大學(xué);2012年

6 周超;炔烴親電環(huán)化和苯炔環(huán)加成反應(yīng)的研究[D];浙江大學(xué);2014年

7 陳正波;苯炔、烯酮亞胺參與的串聯(lián)反應(yīng)研究[D];浙江大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 符海星;苯炔參與合成咔唑酮類衍生物及與γ-芳基聯(lián)烯酰胺的Diels-Alder反應(yīng)[D];河南大學(xué);2015年

2 單威;新型苯炔前體的Diels-Alder反應(yīng)以及分子內(nèi)N-H插入反應(yīng)的研究[D];華中師范大學(xué);2014年

3 劉凱;基于苯炔的二氫喹啉及氧雜蒽化合物的合成研究[D];石河子大學(xué);2016年

4 滿寧寧;基于芳炔參與的新型反應(yīng)研究[D];青島科技大學(xué);2017年

5 王娟;苯炔參與的新型反應(yīng)以及苯炔化學(xué)的區(qū)域選擇性研究[D];重慶大學(xué);2015年

6 李冉;苯炔參與的碳碳雙鍵和碳氮雙鍵的插入反應(yīng)[D];河南大學(xué);2014年

7 劉益林;苯炔與聯(lián)烯、膦酸酯或鄰炔基苯甲醛肟反應(yīng)的研究[D];湖南師范大學(xué);2010年

8 駢繼鑫;苯炔參與含氮苯并雜環(huán)化合物的合成[D];石河子大學(xué);2014年

9 任海隴;苯炔參與的含氮有機小分子的合成：偶極環(huán)加成及碳氮雙鍵的插入反應(yīng)[D];河南大學(xué);2013年

10 林盈;亞烴基環(huán)丙并萘化合物與苯炔的反應(yīng)研究[D];浙江大學(xué);2011年

，

本文編號：1658542