本文關(guān)鍵詞： 氟硼二吡咯 光動(dòng)力治療 兩親性聚合物 藥物載體 熒光　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：BODIPY熒光染料以其優(yōu)良的光物理學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)易于修飾等特性在腫瘤的診斷與治療領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展。目前大多數(shù)的工作主要集中于BODIPY熒光染料的合成方法以及體外性質(zhì)表征層面的研究。但BODIPY熒光染料存在的缺點(diǎn),如近紅外BODIPY熒光染料往往存在水溶性差而容易被機(jī)體快速代謝,缺乏環(huán)境響應(yīng)性而增大了環(huán)境的背景干擾,沒有靶向性而增加了材料的毒副作用,這些缺點(diǎn)往往限制了其在生物體內(nèi)的應(yīng)用。因此本論文以熒光團(tuán)氟硼二吡咯(BODIPY)為核心構(gòu)建了兩種結(jié)構(gòu)不同的光敏劑,同時(shí)設(shè)計(jì)合成了一系列的基于BODIPY兩親性聚合物,探討其在光動(dòng)力治療、核酸載體與藥物載體等癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用。本論文主要分為以下三部分:1)設(shè)計(jì)合成了兩種meso位不同取代基的BODIPY類光敏劑BPOI和BPCI。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明BPOI與BPCI兩種光敏劑具有低毒性,且易于被細(xì)胞攝取。環(huán)境極性對(duì)meso位為吸電子取代基的光敏劑BPCI活性氧產(chǎn)生的能力無影響。但是meso位為給電子取代基的光敏劑BPOI在高極性環(huán)境中產(chǎn)生活性氧速率慢,而在低極性環(huán)境中產(chǎn)生活性氧的能力大大增強(qiáng)。這一特征可用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境選擇性光動(dòng)力治療。2)設(shè)計(jì)合成了一系列基于近紅外BODIPY熒光團(tuán)的兩親性聚合物。在固定近紅外BODIPY熒光分子作為兩親性聚合物疏水鏈的基礎(chǔ)上,經(jīng)過多步的反應(yīng),成功合成了以聚乙二醇(PEG)作為親水鏈的目標(biāo)化合物BCPG-1與BCPG-2,以樹枝型分子(Dendrimer)作為親水鏈的目標(biāo)化合物BCD-1與BCD-2,以聚乙烯亞胺(PEI)作為親水鏈的目標(biāo)化合物BCP與BCPSP等六種不同結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的兩親性聚合物,對(duì)兩親性聚合物形成膠束的能力及物理化學(xué)等性質(zhì)進(jìn)行了表征,探討它們?cè)谛》肿铀幬铩⒑怂崴幬镙d體方面的應(yīng)用。在BCP的基礎(chǔ)上修飾得到目標(biāo)化合物BCPSP,還原響應(yīng)性親水PEGSS鏈的引入,即降低了 BCP的細(xì)胞毒性,也使得膠束在水溶液中更加穩(wěn)定,因此BCPSP將是一種良好的兩親性聚合物藥物與核酸載體。3)設(shè)計(jì)構(gòu)建了一種基于BODIPY熒光團(tuán)的熒光"點(diǎn)亮"型腫瘤藥物載體,該載藥體系能實(shí)現(xiàn)腫瘤的熒光成像和對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)過程的監(jiān)測(cè)。BCPSP/DTX膠束的PEG外殼能與水分子形成薄膜,阻止其與蛋白質(zhì)的作用,延長(zhǎng)膠束的血液循環(huán)時(shí)間,因?yàn)镋PR效應(yīng)膠束而在腫瘤的富集增加。當(dāng)膠束位于腫瘤組織細(xì)胞表面或進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)時(shí),GSH的濃度增大,PEG開始剝落,膠束的正電荷暴露增加了膠束的組織穿透能力與細(xì)胞吞噬量。當(dāng)PEG鏈進(jìn)一步脫落,膠束解離破裂形成含有BODIPY的分子碎片,碎片分子進(jìn)一步與周圍環(huán)境中蛋白質(zhì)的低極性疏水性空腔相互作用,環(huán)境極性的降低導(dǎo)致熒光恢復(fù)。將材料經(jīng)尾靜脈注射4h后,其主要分布于肝臟和腎臟;12h后,腫瘤部位材料的濃度顯著增加。在荷瘤小鼠體內(nèi)的腫瘤以及主要器官中,藥物濃度與熒光強(qiáng)度具有很好的相關(guān)性,這就為我們從時(shí)間和空間上進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)提供了可能性。同時(shí),BCPSP/DTX膠束可以有效抑制腫瘤生長(zhǎng),且未被腫瘤組織吸收的膠束可以通過肝腸代謝途徑被完全排除出體外。我們構(gòu)建了一種安全有效的抗腫瘤藥物載體體系,并且通過預(yù)測(cè)體系在時(shí)間和空間上的藥代動(dòng)力學(xué)信息可以為個(gè)性化治療提供更加全面的評(píng)估資料。
[Abstract]:BODIPY fluorescent dyes have made great progress in the field of diagnosis and treatment of tumors .

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.5;TQ617.3

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本文編號(hào)：1510180