本文關(guān)鍵詞：高載藥量延遲電荷翻轉(zhuǎn)納米粒的構(gòu)建及抗腫瘤研究

  更多相關(guān)文章： 中鏈甘油三酯 核結(jié)晶度 電荷翻轉(zhuǎn) 腫瘤滲透 藥物傳遞

【摘要】：化療是治療惡性腫瘤的重要手段之一。由于多數(shù)化療藥物難溶于水且毒性較強(qiáng),導(dǎo)致傳統(tǒng)化療制劑治療效率低下且毒副作用嚴(yán)重。隨著材料科學(xué)的發(fā)展以及對(duì)腫瘤生理特征了解的深入,納米藥物傳遞系統(tǒng)的出現(xiàn)使上述問題有所改善,但仍因載藥量低、物理穩(wěn)定性差等缺陷而難以令人滿意。此外,陽離子納米粒的高細(xì)胞攝取與低腫瘤組織滲透間的矛盾也在一定程度上限制了納米制劑療效的發(fā)揮。本研究針對(duì)納米藥物傳遞系統(tǒng)載藥量低及腫瘤組織滲透性與細(xì)胞攝取間的矛盾這兩個(gè)問題,設(shè)計(jì)一種具有高載藥量、高腫瘤組織滲透性及腫瘤細(xì)胞攝取的納米藥物傳遞系統(tǒng)。因此,本文主要分為兩大部分,第一部分主要介紹了中鏈甘油三酯作為結(jié)晶抑制劑在提高以聚己內(nèi)酯為疏水內(nèi)核的納米粒的載藥量中的作用。在此基礎(chǔ)上,第二部分介紹了通過改變聚離子復(fù)合物層結(jié)構(gòu)控制包衣納米粒電荷翻轉(zhuǎn)行為的方法,并對(duì)具有不同電荷翻轉(zhuǎn)行為的納米粒的釋放、細(xì)胞毒與細(xì)胞攝取、藥動(dòng)學(xué)與組織分布、腫瘤組織內(nèi)分布與腫瘤細(xì)胞攝取以及腫瘤生長抑制效果進(jìn)行了考察。首先,應(yīng)用偏光顯微鏡、差示掃描量熱儀(DSC)與原子力顯微鏡(AFM)研究了中鏈甘油三酯(MCT)對(duì)聚己內(nèi)酯(PCL)的結(jié)晶抑制作用與固-液相分離行為,發(fā)現(xiàn)MCT的引入可有效降低PCL的結(jié)晶度,且MCT用量達(dá)到PCL質(zhì)量的40%時(shí)發(fā)生相分離現(xiàn)象。合成了 mPEG5k-b-PCL10k,13k,16k,并應(yīng)用動(dòng)態(tài)光散射(DLS)及透射電鏡(TEM)研究了在不同MCT含量下由不同疏水鏈長度共聚物構(gòu)成的聚酯-脂質(zhì)共混納米粒的粒徑與形態(tài),發(fā)現(xiàn)共混納米粒的粒徑是由疏水鏈長度及MCT含量共同決定的,高M(jìn)CT含量的共混納米粒具有類似乳劑的形態(tài),而低MCT含量的共混納米粒的疏水內(nèi)核中仍為均相體系。應(yīng)用芘及1,3-(1,1'-二芘)-丙烷(P3P)表征了不同MCT含量的聚酯-脂質(zhì)共混納米粒的臨界聚集濃度(CAC)、核極性以及核粘度,發(fā)現(xiàn)MCT的引入可降低核的極性及粘度,而CAC則隨著MCT含量的增加而先增加,后降低。選擇了與PCL相容性較低的雙硫侖(DSF)、相容性中等的卡巴他賽(CTX)及相容性較高的TM-2為模型藥物研究了不同MCT含量的共混納米粒的載藥行為,結(jié)果表明疏水內(nèi)核結(jié)晶度的降低對(duì)不同藥物在共混納米粒中的載藥量均有提升效果:當(dāng)MCT含量為25%時(shí),DSF,CTX及TM-2的載藥量分別為無MCT的共聚物膠束的3.19倍、1.61倍及1.34倍,但載藥量提升的多少仍由藥物與PCL間的相容性決定。載藥共混納米粒的粒徑在低MCT含量下由載藥量決定,而在高M(jìn)CT含量下則與載藥量無關(guān)。高載藥量共混納米粒物理穩(wěn)定性良好,室溫放置三日粒徑與載藥量變化不大。體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明MCT的引入可增加納米粒的緩釋能力。對(duì)比了無MCT共聚物膠束及MCT含量50%的聚酯-脂質(zhì)共混納米粒在PC-3與MCF-7細(xì)胞中的細(xì)胞毒與細(xì)胞攝取,發(fā)現(xiàn)兩種納米粒并未體現(xiàn)出明顯的差異。同樣研究了無MCT共聚物膠束及MCT含量50%的共混納米粒在Sprague-Dawley大鼠的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為,兩種納米粒的藥時(shí)曲線基本重合,藥時(shí)曲線下面積幾乎相同(1317.7 ± 107.5與1325.8 ± 153.4 mg/Lh),表明MCT的引入并未引起共混納米粒在生物學(xué)性質(zhì)上與共聚物膠束的差異。隨后,以PCL-OH為起始化合物合成了 PLys-b-PCL并通過透析法制備了陽離子共混納米粒,并在戊二醛交聯(lián)后應(yīng)用PGlu-g-mPEG對(duì)納米粒進(jìn)行包衣,制備的包衣共混納米粒粒徑約130 nm左右。通過改變該共混納米粒的殼交聯(lián)度實(shí)現(xiàn)了電荷翻轉(zhuǎn)行為的控制,未經(jīng)交聯(lián)的包衣共混納米粒在pH 6.5磷酸鹽緩沖液中不具有電荷翻轉(zhuǎn)能力,隨著交聯(lián)度的升高,電荷翻轉(zhuǎn)速率加快。經(jīng)凝膠滲透色譜測定發(fā)現(xiàn)電荷翻轉(zhuǎn)是通過包衣材料脫除實(shí)現(xiàn)的。制備的不同電荷翻轉(zhuǎn)行為包衣共混納米粒(CTCL30與CTCL70)在FBS中膠體穩(wěn)定性均良好,且能有效地抑制擔(dān)載的藥物的泄漏。納米粒的緩釋性能良好,且釋放具有pH依賴性,在低pH下釋放速率加快。采用MTT法考察了不同電荷翻轉(zhuǎn)行為包衣共混納米粒對(duì)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(A549)及鼠肝癌細(xì)胞(H22)在不同pH環(huán)境中的細(xì)胞毒性,并用香豆素-6為熒光探針研究了不同電荷翻轉(zhuǎn)行為包衣共混納米粒在不同pH及不同孵育時(shí)間下在A549細(xì)胞中的攝取行為。由于包衣共混納米粒的緩釋性能,納米制劑的細(xì)胞毒性較CTX的DMSO溶液較低。在pH 6.5細(xì)胞培養(yǎng)液中包衣共混納米粒的細(xì)胞毒均較在pH 7.4培養(yǎng)液中的更高。細(xì)胞攝取的結(jié)果表明所制備的納米粒在包衣材料脫去后較易被細(xì)胞攝取。以Sprague-Dawley大鼠為模型動(dòng)物對(duì)比了 CTX溶液劑及兩種包衣共混納米粒的藥動(dòng)學(xué)行為。結(jié)果表明納米制劑對(duì)CTX的包載可有效提高其在血液中的滯留時(shí)間,CTCL30 及 CTCL70 的 AUC0-t 分別為 3271.7±244.1 及 2916.0±209.8 μg/L*h,半衰期分別為3.89 ± 1.84及3.54 ± 1.63 h,均高于CTX溶液劑的AUC0-t及半衰期(1217.1 ± 427.3μg/L*h及0.562 ± 0.129 h)。而兩種納米粒的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間均差別不大。以荷鼠肝癌H22細(xì)胞接枝瘤的昆明小鼠為模型動(dòng)物研究了 CTX溶液劑及兩種包衣共混納米粒的組織分布行為。結(jié)果顯示經(jīng)兩種納米粒傳遞的CTX在腫瘤組織中的分布均高于CTX溶液劑組,且隨時(shí)間的延長,兩個(gè)納米粒組的腫瘤內(nèi)藥物含量可基本維持恒定。應(yīng)用異硫氰酸羅丹明B(RBIC)標(biāo)記PLys-b-PCL后制備了不同電荷翻轉(zhuǎn)行為的包衣共混納米粒,靜注后對(duì)比二者在腫瘤組織中的分布特征。結(jié)果表明,延遲電荷翻轉(zhuǎn)的納米粒具有更強(qiáng)的腫瘤組織滲透能力及更高的腫瘤細(xì)胞攝取。以荷鼠肝癌H22細(xì)胞接枝瘤的昆明小鼠為模型動(dòng)物,研究了 CTX溶液劑及兩種包衣共混納米粒的體內(nèi)腫瘤生長抑制效果。結(jié)果表明,CTX溶液劑僅可有限地抑制腫瘤生長,抑瘤率為39.3%,且小鼠體重變化幅度較大。而延遲電荷翻轉(zhuǎn)包衣共混納米粒(CTCL30)的抑瘤率為72.3%,高于電荷翻轉(zhuǎn)速率更高的CTCL70(60.2%)。且在實(shí)驗(yàn)過程中小鼠體重緩慢增長,表明制劑毒性較低。CTCL30組的瘤重與瘤體積均顯著低于CTCL70組(P0.05),表明具有延遲電荷翻轉(zhuǎn)行為的納米�？赏ㄟ^高腫瘤組織滲透性提高暴露在藥物環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞的比例,從而提高納米藥物傳遞系統(tǒng)的腫瘤治療效果。
【學(xué)位授予單位】：沈陽藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943;R96

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李春雨,趙維強(qiáng),李超英;新型眼用納米粒給藥載體研究進(jìn)展[J];吉林中醫(yī)藥;2005年06期

2 金英華;;納米粒的靶向修飾研究進(jìn)展[J];醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2007年12期

3 吳恒;孫穎;于暉;段友容;張志榮;;5-氟尿嘧啶共聚物納米粒的制備及其藥劑學(xué)性質(zhì)[J];華西藥學(xué)雜志;2009年05期

4 張紅嶺;朱玲;劉偉;樊予惠;張振中;;氧氟沙星納米粒制備工藝的優(yōu)化及穩(wěn)定性考察[J];鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2007年01期

5 唐世福;蔣國強(qiáng);于洋;丁富新;;含膽酸聚合物的合成及其修飾制備肝癌細(xì)胞靶向納米粒[J];精細(xì)化工;2011年11期

6 耿麗娟;唐麗華;游本剛;邵軼男;李玲;;α-常春藤皂苷丙烯酸樹脂納米粒的制備及其體外評(píng)價(jià)[J];中國新藥雜志;2013年03期

7 張瑋;高靜;朱全剛;張敏;王曉宇;高申;;微針陣列技術(shù)對(duì)納米粒經(jīng)皮給藥的促透作用[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2010年12期

8 ;口服納米藥粒問世[J];家庭醫(yī)藥(快樂養(yǎng)生);2014年02期

9 楊恩蕓;王曉君;戴甜;張麗男;孫勇軍;高子彬;;殼聚糖修飾的紫杉醇納米粒的制備[J];華西藥學(xué)雜志;2014年03期

10 張慧珠;張其清;;葉酸靶向乙酰普魯蘭納米粒的制備及其靶向作用[J];高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào);2009年06期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王琪;叢龍波;黃雅潔;岳鵬飛;袁海龍;;納米粒載藥系統(tǒng)研究進(jìn)展[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中成藥學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2007年

2 高靜;張瑋;儲(chǔ)藏;王曉宇;張敏;武鑫;高申;;基于微針遞送的PLGA納米粒在人皮膚中的分布及其影響因素研究[A];第十一屆全國青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會(huì)論文集[C];2012年

3 陳潔;劉青鋒;馮程程;沈燁虹;邵夏炎;田志強(qiáng);周佳辰;張奇志;;馬鈴薯凝集素修飾PLGA納米粒的制備及經(jīng)鼻入腦靶向性研究[A];2010年中國藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

4 朱鉉;李福男;蘇美琴;;巰基殼聚糖的合成及其眼用納米粒的研究[A];第十一屆全國青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會(huì)論文集[C];2012年

5 高靜;張瑋;高申;;微針陣列技術(shù)對(duì)納米粒經(jīng)皮給藥的促透作用研究[A];2010年中國藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

6 高小玲;武炳賢;陶煒興;陳鈞;蔣新國;;凝集素修飾納米粒介導(dǎo)多肽藥物經(jīng)鼻入腦的靶向性研究[A];2006第六屆中國藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2006年

7 黃瀟;;眼用氟尿嘧啶納米粒制劑的制備[A];第六屆全國中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合眼科學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編[C];2007年

8 胡豫;;組織因子靶向性蛋白納米粒的制備及其在抗血栓治療中的應(yīng)用[A];第十二次全國臨床藥理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議會(huì)議論文集[C];2010年

9 李學(xué)明;徐元龍;陳國廣;韋萍;;15-氟尿嘧啶納米粒的制備及其在大鼠的藥物動(dòng)力學(xué)[A];2006第六屆中國藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2006年

10 黃繼云;廖美華;陶蓉蓉;杜永忠;樓宜嘉;韓峰;;脂質(zhì)納米粒遞藥系統(tǒng)對(duì)腦內(nèi)自噬-溶酶體信號(hào)的影響及機(jī)制[A];中國毒理學(xué)會(huì)第六屆全國毒理學(xué)大會(huì)論文摘要[C];2013年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉霞;液體中的納米粒子可用于存儲(chǔ)信息[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

2 王小龍;納米粒子可經(jīng)水果等食物進(jìn)入人體[N];科技日?qǐng)?bào);2013年

3 解放軍總醫(yī)院病理科 紀(jì)小龍;納米技術(shù)在開拓新藥中應(yīng)用前景[N];中國高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào);2001年

4 記者 白毅;新型藥物納米輸送系統(tǒng)研究取得多項(xiàng)創(chuàng)新[N];中國醫(yī)藥報(bào);2010年

5 記者 華凌;磁電納米粒子可傳遞藥物直入大腦[N];科技日?qǐng)?bào);2013年

6 平其能;納米藥物制劑的現(xiàn)狀與未來[N];中國醫(yī)藥報(bào);2002年

7 ;上海中藥研究所制備出氟苷新型給藥系統(tǒng)[N];中國醫(yī)藥報(bào);2002年

8 記者　白毅;復(fù)合物納米�？勺鳛橐葝u素口服給藥新載體[N];中國醫(yī)藥報(bào);2006年

9 記者 毛黎;放射性納米粒子可定向附著殺滅癌細(xì)胞[N];科技日?qǐng)?bào);2013年

10 甘勇 林艷瓊 陳慶華;微粒系統(tǒng)用于眼用制劑成新趨勢[N];中國醫(yī)藥報(bào);2006年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 陳紅麗;多糖修飾的PLGA納米粒作為抗腫瘤藥物載體的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2009年

2 韋偉;新型功能性油脂的生物催化合成，，表征與應(yīng)用研究[D];浙江大學(xué);2015年

3 李琳;基于氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體LAT1靶向納米藥物傳遞系統(tǒng)的構(gòu)建和評(píng)價(jià)[D];沈陽藥科大學(xué);2016年

4 龔明福;蛙皮素樣肽t-BBN介導(dǎo)的金磁納米粒對(duì)乳腺癌MRI/CT靶向成像研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

5 吳廣升;殼聚糖溫敏凝膠緩釋SDF-1α和殼聚糖/antimiR-138納米粒促進(jìn)骨再生的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2016年

6 金建昌;不同兒茶素-β-乳球蛋白納米粒特性與腫瘤細(xì)胞抑制活性差異[D];浙江工商大學(xué);2017年

7 朱偉;葉酸偶聯(lián)白蛋白cypate納米粒的構(gòu)建及靶向膀胱癌光熱殺傷效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究[D];華中科技大學(xué);2016年

8 茍靖欣;高載藥量延遲電荷翻轉(zhuǎn)納米粒的構(gòu)建及抗腫瘤研究[D];沈陽藥科大學(xué);2017年

9 武敬亮;載阿霉素組氨酸修飾透明質(zhì)酸納米粒的制備及抗腫瘤研究[D];中國海洋大學(xué);2013年

10 趙小智;包裹芘的高分子納米粒的制備、表征以及體內(nèi)外行為的初步研究[D];華中科技大學(xué);2009年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 楊建藤;羅哌卡因乳酸羥基乙酸共聚物納米粒的制備及硬膜外釋藥特性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 劉峻;新型骨靶向納米給藥系統(tǒng)的研究[D];浙江大學(xué);2015年

3 王歡;介孔碳球納米粒用于阿霉素傳遞系統(tǒng)的研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

4 胡慧中;甘草次酸修飾的PEI-PLGA的合成及其作為納米粒載體的研究[D];廣東藥學(xué)院;2015年

5 楊濤;復(fù)合診療納米粒用于多模態(tài)成像和光熱治療的研究[D];蘇州大學(xué);2015年

6 郭苗;載Cypate多功能納米粒在腫瘤多模式治療中的應(yīng)用研究[D];蘇州大學(xué);2015年

7 孫川;靶向乳腺癌細(xì)胞的他莫昔芬納米粒的制備及體外初步評(píng)價(jià)[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

8 薛君;AFP單抗修飾的載DCN PLGA納米粒對(duì)HepG2細(xì)胞遷移和侵襲影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

9 劉婷先;基于結(jié)合型寡聚核苷酸構(gòu)建藥物與基因共載納米粒的研究[D];山東大學(xué);2015年

10 黃麗;Cypate/DOX-SiO_2納米粒用于腫瘤診療的初步研究[D];蘇州大學(xué);2015年

本文編號(hào)：1273988