本文關鍵詞：質子泵抑制劑產品的研制與產業(yè)化設計

  更多相關文章： 質子泵抑制劑 可逆性質子泵抑制劑 產業(yè)化設計 不對稱氧化 嘧啶衍生物 化學合成

【摘要】：本工程博士論文是以質子泵抑制劑(PPIs)系列產品為研究對象,系統(tǒng)地闡述了當前全球質子泵抑制的研發(fā)方向及動態(tài),研究了PPIs的代表性產品埃索美拉唑鎂的合成工藝,制備了新型高選擇性不對稱合成催化劑并成功將其應用于工業(yè)化生產。首次發(fā)現(xiàn)了質子泵抑制劑系列產品存在SDE (self-disproportionation of enantiomers)現(xiàn)象,并成功制備出高純度的單一對映體的產品。根據(jù)國際cGMP(ICHQ7)規(guī)范的要求,初步設計了符合美國FDA、歐盟EDQM要求的埃索美拉唑鎂原料藥車間。根據(jù)當前全球R-PPIs(可逆性質子泵抑制劑)的研究熱點,針對已上市的R-PPIs洛氟普啶藥物進行Me-too化合物設計、合成及生物活性研究,取得初步的研究成果。1.當前全球質子泵抑制的研發(fā)方向及動態(tài)系統(tǒng)地闡述了PPIs(不可逆性質子抑制劑)與R-PPIs(可逆性質子抑制劑)的臨床應用；胃酸分泌機制；PPIs的化學結構、作用機制、構效關系、藥理性質、活性結合位點；R-PPIs的作用機理、化學結構、結合位點。目前,胃酸相關疾病的發(fā)病率約占全球總人口的15%,質子泵抑制劑系列產品已成為治療胃酸相關疾病的主流藥物,自1988年瑞典阿斯利康公司第一個質子泵抑制劑奧美拉唑上市以來,已經有多個質子泵抑制劑藥物上市,其大體上可以分為三代：第一代PPIs:包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑。奧美拉唑可以完全阻斷任何刺激所引起的胃酸分泌,蘭索拉唑生物利用度比奧美拉唑高30%,泮托拉唑在弱酸條件下比奧美拉唑、蘭索拉唑更穩(wěn)定,水溶性更好。但它們存在共同缺點：三者代謝均經過具有基因多態(tài)性的CYP2C19酶,這會影響它們的藥代動力學,療效穩(wěn)定性及藥物相互作用,特別是東西方人差異性更大,所以服藥及進藥時間均可影響藥效和藥代動力學參數(shù),并且具有明顯的夜間酸突破現(xiàn)象(Nocturnal acid breakthrough, NAB),無法做到24h穩(wěn)定抑酸。第二代PPIs:上市藥物包括雷貝拉唑、埃索美拉唑。雷貝拉唑的解離常數(shù)(pKa)值較大,離子型藥物濃度高,確保抑酸速度快而強,主要通過非酶代謝,部分通過CYP2C19酶與CYP3A4酶代謝,個體差異��；埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構體,具有代謝優(yōu)勢,相同劑量比奧美拉唑AUC(代表藥效的參數(shù)—血漿濃度曲線下面積)更大,但仍然存在NAB現(xiàn)象。第三代PPIs:上市藥物包括洛氟普啶/Revaprazan、沃諾拉贊/Vonoprazan。R-PPIs (P-CABS)是競爭性抑制H+/K+-ATP酶中的K+而起作用,服藥后三十分鐘內即起作用,六十分鐘即可達最大效果,臨床上明顯減少NAB發(fā)生。2.埃索美拉唑鎂的合成工藝研究詳細分析了埃索美拉唑鎂的國內外合成方法。由2,6-二甲�；�-4-甲基苯酚和(S,S)-DPEN制備出新的大環(huán)配體L1,并成功用于埃索美拉唑鎂的不對稱催化氧化合成；探討了手性配體L1與鈦離子最佳比例的研究,通過改變鈦酸四異丙酯與L1的比例,控制原料轉化率和產物ee值,結果顯示,鈦酸四異丙酯輕微過量效果最佳,表明三個鈦原子在分子內的協(xié)同作用；研究了反應體系中水分最佳含量,當水與L1的比例為2/1時,結果最佳；考察了反應體系中最佳的胺的種類及用量,當N,N--二異丙基乙胺與L1的比例由0.5/1增加到2／1時得到最佳結果為99.6%ee,繼續(xù)增加比例,ee值不再變化,由此可以推斷,N,N-二異丙基乙胺即參與了去質子化同時還參與了與手性鈦的配合；并對反應體系中最佳溶劑以及氧化劑用量進行了研究,試驗數(shù)據(jù)表明：除甲苯外,二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、異丙醇等溶劑均不適合此反應,過氧化氫異丙苯的量對化學選擇性有明顯影響,對異構體選擇性基本無影響。用1當量的過氧化氫異丙苯,原料轉化率較低,通過增加過氧化氫異丙苯量,可以提高轉化率,但是經HPLC檢測有少量過氧化的砜產生。綜合考慮產量和對映選擇性,最終確定使用1.3當量的過氧化氫異丙苯。經優(yōu)化,得出最佳反應條件為：47 mo1%鈦酸四異丙酯與13mol%L1,1.3當量的過氧化氫異丙苯作氧化劑,添加L1兩倍量的水和N,N-二異丙基乙胺,在甲苯中反應0.5小時。在此條件下,制得埃索美拉唑鎂,收率86.5%,對映選擇性99.6%ee,達到了歐洲藥典對光學純度的要求。3.符合美國FDA、歐盟EDQM要求的埃索美拉唑鎂原料藥車間的設計基于符合美國FDA要求的埃索美拉唑鎂原料藥車間產業(yè)化設計原則,根據(jù)對小試實驗數(shù)據(jù)及對放大效應的合理評估,在1000L反應釜規(guī)模水平,制定出了較為詳細的工藝操作法、工藝方框流程圖,制定了中間體的質量標準,計算了每步的收率范圍,列出了廢水的數(shù)量、COD、廢水初步處理建議：分別從奧美拉唑硫醚物、埃索美拉唑鈉、埃索美拉唑鎂三個階段進行論述,討論了在工業(yè)化生產過程中需要關注的攪拌選型、粉碎機械的選型、晶型的研究等三個關鍵問題：對比了框式攪拌器、錨式攪拌器、推進式攪拌器、螺旋槳式攪拌器等12種常用的攪拌類型,并分別討論了它們的結構特點和適用范圍；得出了埃索美拉唑鎂粒徑與粉碎機的關系及其對制劑穩(wěn)定性的影響；得出了埃索美拉唑鎂四種晶型的判定標準及穩(wěn)定性順序為：晶型Ⅲ(結晶體)晶型Ⅰ晶型Ⅱ晶型Ⅲ(無定形)。按照國際cGMP的要求對產業(yè)化設計原則和部分要求進行了探討。詳細設計了埃索美拉唑鎂的工業(yè)化車間：設備選型、車間平面布置,特別對于當今國內外制藥工業(yè)經常使用的粉碎設備的原理及特點進行了論述。詳細列出了國內外制藥企業(yè)闡述了六種常用的粉碎設備(錘式粉碎機、圓錐高效切柵粉碎機、流化床氣流粉碎機、氣流渦旋微粉機、對撞式氣流粉碎機、搖擺顆粒機)的工作原理及機器結構,為工業(yè)化生產中根據(jù)物料性質選擇粉碎機提供參考。原料藥車間設計一般分為合成區(qū)和精干包區(qū),對于精干包區(qū)根據(jù)原料藥性質不同確定潔凈級別,非無菌原料藥車間一般采用300000級潔凈級別進行設計施工,設計時重點考慮：防水防爆的必要性、杜絕交叉污染、潔凈級別不同的房間間的防污染措施、防塵措施、物料的流轉合理性、腐蝕性等方面。4.拉唑類產品在非手性硅膠柱色譜中SDE現(xiàn)象研究在實驗室首次應用普通硅膠柱重力自分離現(xiàn)象從奧美拉唑混旋體中分離出ee值100%的單一對映體埃索美拉唑,為制備高純度單一對映體找到了一個新方法。研究結果表明：以甲基叔丁基醚為淋洗劑,SDE效果較好。初步探討了造成拉唑類產品SDE現(xiàn)象的分子機制,認為拉唑類藥物兩個對映異構體通過N-H…O氫鍵形成比較穩(wěn)定的二聚體R-S,從而造成了其在非手性硅膠柱上的SDE現(xiàn)象。5.新型可逆性質子泵抑制劑的設計、合成及活性研究本研究以可逆性質子泵抑制劑洛氟普啶為先導化合物,利用生物電子等排原理和拼合的藥物設計原理設計、合成了一系列共計18個新型嘧啶衍生物作為胃酸分泌抑制劑,并對其進行了初步的大鼠體內胃酸分泌抑制活性實驗。所合成的目標化合物通過電噴霧質譜、核磁共振氫譜和碳譜等方法進行了結構確證,經查閱文獻證實,所合成的目標化合物均為新型化合物,未見文獻報道。大鼠體內胃酸分泌抑制實驗結果表明：大部分化合物表現(xiàn)出較強的抑制組胺引起的胃酸分泌活性,其中化合物5g抑制活性最好,相對陽性對照洛氟普啶的抑制率達到93.0%,具有進一步的研究價值。本論文重點研究了以下三個方面：一、埃索美拉唑鎂的工藝創(chuàng)新,發(fā)現(xiàn)高選擇性大環(huán)鈦配位體應用于不對稱氧化,發(fā)現(xiàn)拉唑類非外消旋體在非手性柱會發(fā)生SDE現(xiàn)象；二、埃索美拉唑鎂原料藥車間的工業(yè)化設計,符合美國FDA的要求應成為醫(yī)藥藥物工業(yè)化設計的基本原則,還詳細討論了影響埃索美拉唑鎂產業(yè)化的三個關鍵點：攪拌選型、粉碎機械的選型、晶型的研究；三、以目前已經上市的可逆性質子泵抑制劑洛氟普啶為先導化合物,設計、合成了一系列新型嘧啶衍生物作為胃酸分泌抑制劑、并對其進行了初步的大鼠體內胃酸分泌抑制活性實驗,發(fā)現(xiàn)化合物5g抑制活性最好,相對陽性對照洛氟普啶的抑制率達到93.0%,具有進一步的研究價值。
【關鍵詞】：質子泵抑制劑 可逆性質子泵抑制劑 產業(yè)化設計 不對稱氧化 嘧啶衍生物 化學合成
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：TQ460
【目錄】：

• 中文摘要12-16
• ABSTRACT16-22
• 符號說明22-24
• 第一章 前言24-40
• 1.1 PPIs的臨床應用24-27
• 1.1.1 胃食管返流疾病24-25
• 1.1.2 消化性潰瘍25-27
• 1.2 胃酸分泌的機制27-28
• 1.3 質子泵抑制劑(PPIs)28-38
• 1.3.1 不可逆性質子泵抑制劑(PPIs)28-35
• 1.3.1.1 PPIs的結構28-30
• 1.3.1.2 PPIs的藥理作用30-33
• 1.3.1.3 PPIs的藥代特征33
• 1.3.1.4 PPIs的活性結合位點33-34
• 1.3.1.5 PPIs的毒副作用34-35
• 1.3.2 可逆的質子泵抑制劑35-38
• 1.3.2.1 R-PPIs的作用機理35
• 1.3.2.2 R-PPIs的化學結構35-37
• 1.3.2.3 R-PPIs的結合位點37-38
• 1.3.2.4 R-PPIs的臨床優(yōu)勢38
• 參考文獻38-40
• 第二章 質子泵抑制劑(PPIs)一埃索美拉唑鎂的合成工藝改進40-54
• 2.1 埃索美拉唑鎂的合成方法研究進展40-42
• 2.2 合成方法的選擇42-43
• 2.3 手性大環(huán)配體的合成及其在埃索美拉唑鎂制備中的應用43-44
• 2.4 實驗部分44-47
• 2.4.1 主要實驗儀器及試劑44-45
• 2.4.2 分析方法45-46
• 2.4.3 手性配體L1及埃索美拉唑鎂的合成46-47
• 2.4.3.1 手性配體的中間體(A)的合成46
• 2.4.3.2 手性配體L1的合成46
• 2.4.3.3 L1用于不對稱催化氧化合成埃索美拉唑的小試操作46-47
• 2.4.3.4 L1用于不對稱催化氧化合成埃索美拉唑放大實驗47
• 2.5 結果與討論47-51
• 2.5.1 手性配體L1與鈦離子的最佳比例48-49
• 2.5.2 反應體系中水分最佳含量研究49
• 2.5.3 反應體系中最佳的堿的種類及用量研究49-50
• 2.5.4 反應體系中最佳溶劑及氧化劑的研究50-51
• 2.6 結論51-52
• 參考文獻52-54
• 第三章 基于符合美國FDA要求的埃索美拉唑鎂原料藥車間產業(yè)化設計54-76
• 3.1 埃索美拉唑鎂化學反應式54-55
• 3.2 埃索美拉唑鎂三水合物的工藝操作法55-61
• 3.2.1 奧美拉唑硫醚物的合成55-56
• 3.2.2 埃索美拉唑鈉的合成56-58
• 3.2.3 埃索美拉唑鎂的合成58-61
• 3.3 方框流程圖61-64
• 3.3.1 奧美拉唑硫醚物的制備61-62
• 3.3.2 埃索美拉唑及其鈉鹽的制備62-63
• 3.3.3 埃索美拉唑鎂的制備63-64
• 3.4 埃索美拉唑鎂API帶控制點的工藝流程圖64
• 3.5 埃索美拉唑鎂API工業(yè)化過程中需要關注的問題64-67
• 3.5.1 對于攪拌的討論64
• 3.5.2 埃索美拉唑鎂晶型的討論64-67
• 3.6 埃索美拉唑鎂的工業(yè)化車間設計67-74
• 3.6.1 車間總體布局67-68
• 3.6.2 工藝設計及車間布局68
• 3.6.3 設備一覽表及選型依據(jù)68-71
• 3.6.3.1 反應釜類69-70
• 3.6.3.2 儲罐類70
• 3.6.3.3 泵類70-71
• 3.6.3.4 其他71
• 3.6.4 粉碎設備選型與埃索美拉唑鎂粒徑的探討71-74
• 3.6.4.1 粉碎設備類型71-72
• 3.6.4.2 粉碎設備對埃索美拉唑鎂粒徑影響實驗72-74
• 3.7 結論74-75
• 參考文獻75-76
• 第四章 PPIs產品在非手性硅膠柱色譜中SDE現(xiàn)象研究76-87
• 4.1 手性非消旋混合物樣品的SDE現(xiàn)象76-77
• 4.2 實驗部分77-78
• 4.2.1 實驗所需儀器及試劑77-78
• 4.2.2 分析方法78
• 4.2.3 實驗方法78
• 4.3 結果與討論78-85
• 4.3.1 柱色譜條件對埃索美拉唑SDE性質的影響78-80
• 4.3.2 不同初始ee值的埃索美拉唑在非手性硅膠柱色譜中的SDE80-81
• 4.3.3 其它拉唑類產品的SDE性質81-83
• 4.3.4 造成拉唑類藥物SDE性質的分子機制探討83-85
• 4.4 結論85
• 參考文獻85-87
• 第五章 新型可逆性質子泵抑制劑的設計、合成及活性研究87-106
• 5.1 研究背景87-88
• 5.2 陽性對照藥鹽酸洛氟普啶(revaprazan hydrochloride)的合成88
• 5.3 目標化合物的設計88-89
• 5.4 目標化合物的合成89-98
• 5.4.1 合成路線89-90
• 5.4.2 實驗部分90-98
• 5.5 目標化合物抑制胃酸分泌活性試驗98-103
• 5.5.1 實驗材料98
• 5.5.2 實驗方法98-99
• 5.5.3 實驗結果與討論99-103
• 5.6 結論103
• 參考文獻103-106
• 第六章 全文總結與展望106-109
• 6.1 總結106-108
• 6.2 展望108-109
• 致謝109-110
• 攻讀學位期間發(fā)表的學術論文、授權專利、獲得的獎勵目錄110-112
• 附錄Ⅰ 埃索美拉唑鎂原料藥工藝流程圖(一)112-113
• 附錄Ⅱ 埃索美拉唑鎂原料藥工藝流程圖(二)113-114
• 附錄Ⅲ 埃索美拉唑鎂原料藥車間平面布置圖114-116
• 附錄Ⅳ 原料藥生產中常用攪拌形式116-120
• 附錄Ⅴ 常用粉碎設備介紹120-129
• 附錄Ⅵ 部分化合物的HRMS、~1H-NMR、~(13)C-NMR圖譜129-164
• 附錄Ⅶ 外文文章、授權專利及獲獎證書164-165
• 附件165-190
• 附表190

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

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本文編號：1009554