本文關(guān)鍵詞：質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品的研制與產(chǎn)業(yè)化設(shè)計(jì)

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【摘要】：本工程博士論文是以質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)系列產(chǎn)品為研究對(duì)象,系統(tǒng)地闡述了當(dāng)前全球質(zhì)子泵抑制的研發(fā)方向及動(dòng)態(tài),研究了PPIs的代表性產(chǎn)品埃索美拉唑鎂的合成工藝,制備了新型高選擇性不對(duì)稱合成催化劑并成功將其應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。首次發(fā)現(xiàn)了質(zhì)子泵抑制劑系列產(chǎn)品存在SDE (self-disproportionation of enantiomers)現(xiàn)象,并成功制備出高純度的單一對(duì)映體的產(chǎn)品。根據(jù)國(guó)際cGMP(ICHQ7)規(guī)范的要求,初步設(shè)計(jì)了符合美國(guó)FDA、歐盟EDQM要求的埃索美拉唑鎂原料藥車間。根據(jù)當(dāng)前全球R-PPIs(可逆性質(zhì)子泵抑制劑)的研究熱點(diǎn),針對(duì)已上市的R-PPIs洛氟普啶藥物進(jìn)行Me-too化合物設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究,取得初步的研究成果。1.當(dāng)前全球質(zhì)子泵抑制的研發(fā)方向及動(dòng)態(tài)系統(tǒng)地闡述了PPIs(不可逆性質(zhì)子抑制劑)與R-PPIs(可逆性質(zhì)子抑制劑)的臨床應(yīng)用；胃酸分泌機(jī)制；PPIs的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、藥理性質(zhì)、活性結(jié)合位點(diǎn)；R-PPIs的作用機(jī)理、化學(xué)結(jié)構(gòu)、結(jié)合位點(diǎn)。目前,胃酸相關(guān)疾病的發(fā)病率約占全球總?cè)丝诘?5%,質(zhì)子泵抑制劑系列產(chǎn)品已成為治療胃酸相關(guān)疾病的主流藥物,自1988年瑞典阿斯利康公司第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑上市以來(lái),已經(jīng)有多個(gè)質(zhì)子泵抑制劑藥物上市,其大體上可以分為三代：第一代PPIs:包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑。奧美拉唑可以完全阻斷任何刺激所引起的胃酸分泌,蘭索拉唑生物利用度比奧美拉唑高30%,泮托拉唑在弱酸條件下比奧美拉唑、蘭索拉唑更穩(wěn)定,水溶性更好。但它們存在共同缺點(diǎn)：三者代謝均經(jīng)過(guò)具有基因多態(tài)性的CYP2C19酶,這會(huì)影響它們的藥代動(dòng)力學(xué),療效穩(wěn)定性及藥物相互作用,特別是東西方人差異性更大,所以服藥及進(jìn)藥時(shí)間均可影響藥效和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),并且具有明顯的夜間酸突破現(xiàn)象(Nocturnal acid breakthrough, NAB),無(wú)法做到24h穩(wěn)定抑酸。第二代PPIs:上市藥物包括雷貝拉唑、埃索美拉唑。雷貝拉唑的解離常數(shù)(pKa)值較大,離子型藥物濃度高,確保抑酸速度快而強(qiáng),主要通過(guò)非酶代謝,部分通過(guò)CYP2C19酶與CYP3A4酶代謝,個(gè)體差異�。话Ｋ髅览蚴菉W美拉唑的左旋異構(gòu)體,具有代謝優(yōu)勢(shì),相同劑量比奧美拉唑AUC(代表藥效的參數(shù)—血漿濃度曲線下面積)更大,但仍然存在NAB現(xiàn)象。第三代PPIs:上市藥物包括洛氟普啶/Revaprazan、沃諾拉贊/Vonoprazan。R-PPIs (P-CABS)是競(jìng)爭(zhēng)性抑制H+/K+-ATP酶中的K+而起作用,服藥后三十分鐘內(nèi)即起作用,六十分鐘即可達(dá)最大效果,臨床上明顯減少NAB發(fā)生。2.埃索美拉唑鎂的合成工藝研究詳細(xì)分析了埃索美拉唑鎂的國(guó)內(nèi)外合成方法。由2,6-二甲酰基-4-甲基苯酚和(S,S)-DPEN制備出新的大環(huán)配體L1,并成功用于埃索美拉唑鎂的不對(duì)稱催化氧化合成；探討了手性配體L1與鈦離子最佳比例的研究,通過(guò)改變鈦酸四異丙酯與L1的比例,控制原料轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物ee值,結(jié)果顯示,鈦酸四異丙酯輕微過(guò)量效果最佳,表明三個(gè)鈦原子在分子內(nèi)的協(xié)同作用；研究了反應(yīng)體系中水分最佳含量,當(dāng)水與L1的比例為2/1時(shí),結(jié)果最佳；考察了反應(yīng)體系中最佳的胺的種類及用量,當(dāng)N,N--二異丙基乙胺與L1的比例由0.5/1增加到2／1時(shí)得到最佳結(jié)果為99.6%ee,繼續(xù)增加比例,ee值不再變化,由此可以推斷,N,N-二異丙基乙胺即參與了去質(zhì)子化同時(shí)還參與了與手性鈦的配合；并對(duì)反應(yīng)體系中最佳溶劑以及氧化劑用量進(jìn)行了研究,試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：除甲苯外,二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、異丙醇等溶劑均不適合此反應(yīng),過(guò)氧化氫異丙苯的量對(duì)化學(xué)選擇性有明顯影響,對(duì)異構(gòu)體選擇性基本無(wú)影響。用1當(dāng)量的過(guò)氧化氫異丙苯,原料轉(zhuǎn)化率較低,通過(guò)增加過(guò)氧化氫異丙苯量,可以提高轉(zhuǎn)化率,但是經(jīng)HPLC檢測(cè)有少量過(guò)氧化的砜產(chǎn)生。綜合考慮產(chǎn)量和對(duì)映選擇性,最終確定使用1.3當(dāng)量的過(guò)氧化氫異丙苯。經(jīng)優(yōu)化,得出最佳反應(yīng)條件為：47 mo1%鈦酸四異丙酯與13mol%L1,1.3當(dāng)量的過(guò)氧化氫異丙苯作氧化劑,添加L1兩倍量的水和N,N-二異丙基乙胺,在甲苯中反應(yīng)0.5小時(shí)。在此條件下,制得埃索美拉唑鎂,收率86.5%,對(duì)映選擇性99.6%ee,達(dá)到了歐洲藥典對(duì)光學(xué)純度的要求。3.符合美國(guó)FDA、歐盟EDQM要求的埃索美拉唑鎂原料藥車間的設(shè)計(jì)基于符合美國(guó)FDA要求的埃索美拉唑鎂原料藥車間產(chǎn)業(yè)化設(shè)計(jì)原則,根據(jù)對(duì)小試實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及對(duì)放大效應(yīng)的合理評(píng)估,在1000L反應(yīng)釜規(guī)模水平,制定出了較為詳細(xì)的工藝操作法、工藝方框流程圖,制定了中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),計(jì)算了每步的收率范圍,列出了廢水的數(shù)量、COD、廢水初步處理建議：分別從奧美拉唑硫醚物、埃索美拉唑鈉、埃索美拉唑鎂三個(gè)階段進(jìn)行論述,討論了在工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中需要關(guān)注的攪拌選型、粉碎機(jī)械的選型、晶型的研究等三個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：對(duì)比了框式攪拌器、錨式攪拌器、推進(jìn)式攪拌器、螺旋槳式攪拌器等12種常用的攪拌類型,并分別討論了它們的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和適用范圍；得出了埃索美拉唑鎂粒徑與粉碎機(jī)的關(guān)系及其對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響；得出了埃索美拉唑鎂四種晶型的判定標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性順序?yàn)椋壕廷?結(jié)晶體)晶型Ⅰ晶型Ⅱ晶型Ⅲ(無(wú)定形)。按照國(guó)際cGMP的要求對(duì)產(chǎn)業(yè)化設(shè)計(jì)原則和部分要求進(jìn)行了探討。詳細(xì)設(shè)計(jì)了埃索美拉唑鎂的工業(yè)化車間：設(shè)備選型、車間平面布置,特別對(duì)于當(dāng)今國(guó)內(nèi)外制藥工業(yè)經(jīng)常使用的粉碎設(shè)備的原理及特點(diǎn)進(jìn)行了論述。詳細(xì)列出了國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)闡述了六種常用的粉碎設(shè)備(錘式粉碎機(jī)、圓錐高效切柵粉碎機(jī)、流化床氣流粉碎機(jī)、氣流渦旋微粉機(jī)、對(duì)撞式氣流粉碎機(jī)、搖擺顆粒機(jī))的工作原理及機(jī)器結(jié)構(gòu),為工業(yè)化生產(chǎn)中根據(jù)物料性質(zhì)選擇粉碎機(jī)提供參考。原料藥車間設(shè)計(jì)一般分為合成區(qū)和精干包區(qū),對(duì)于精干包區(qū)根據(jù)原料藥性質(zhì)不同確定潔凈級(jí)別,非無(wú)菌原料藥車間一般采用300000級(jí)潔凈級(jí)別進(jìn)行設(shè)計(jì)施工,設(shè)計(jì)時(shí)重點(diǎn)考慮：防水防爆的必要性、杜絕交叉污染、潔凈級(jí)別不同的房間間的防污染措施、防塵措施、物料的流轉(zhuǎn)合理性、腐蝕性等方面。4.拉唑類產(chǎn)品在非手性硅膠柱色譜中SDE現(xiàn)象研究在實(shí)驗(yàn)室首次應(yīng)用普通硅膠柱重力自分離現(xiàn)象從奧美拉唑混旋體中分離出ee值100%的單一對(duì)映體埃索美拉唑,為制備高純度單一對(duì)映體找到了一個(gè)新方法。研究結(jié)果表明：以甲基叔丁基醚為淋洗劑,SDE效果較好。初步探討了造成拉唑類產(chǎn)品SDE現(xiàn)象的分子機(jī)制,認(rèn)為拉唑類藥物兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)N-H…O氫鍵形成比較穩(wěn)定的二聚體R-S,從而造成了其在非手性硅膠柱上的SDE現(xiàn)象。5.新型可逆性質(zhì)子泵抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究本研究以可逆性質(zhì)子泵抑制劑洛氟普啶為先導(dǎo)化合物,利用生物電子等排原理和拼合的藥物設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)、合成了一系列共計(jì)18個(gè)新型嘧啶衍生物作為胃酸分泌抑制劑,并對(duì)其進(jìn)行了初步的大鼠體內(nèi)胃酸分泌抑制活性實(shí)驗(yàn)。所合成的目標(biāo)化合物通過(guò)電噴霧質(zhì)譜、核磁共振氫譜和碳譜等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證,經(jīng)查閱文獻(xiàn)證實(shí),所合成的目標(biāo)化合物均為新型化合物,未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。大鼠體內(nèi)胃酸分泌抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：大部分化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制組胺引起的胃酸分泌活性,其中化合物5g抑制活性最好,相對(duì)陽(yáng)性對(duì)照洛氟普啶的抑制率達(dá)到93.0%,具有進(jìn)一步的研究?jī)r(jià)值。本論文重點(diǎn)研究了以下三個(gè)方面：一、埃索美拉唑鎂的工藝創(chuàng)新,發(fā)現(xiàn)高選擇性大環(huán)鈦配位體應(yīng)用于不對(duì)稱氧化,發(fā)現(xiàn)拉唑類非外消旋體在非手性柱會(huì)發(fā)生SDE現(xiàn)象；二、埃索美拉唑鎂原料藥車間的工業(yè)化設(shè)計(jì),符合美國(guó)FDA的要求應(yīng)成為醫(yī)藥藥物工業(yè)化設(shè)計(jì)的基本原則,還詳細(xì)討論了影響埃索美拉唑鎂產(chǎn)業(yè)化的三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：攪拌選型、粉碎機(jī)械的選型、晶型的研究；三、以目前已經(jīng)上市的可逆性質(zhì)子泵抑制劑洛氟普啶為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)、合成了一系列新型嘧啶衍生物作為胃酸分泌抑制劑、并對(duì)其進(jìn)行了初步的大鼠體內(nèi)胃酸分泌抑制活性實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)化合物5g抑制活性最好,相對(duì)陽(yáng)性對(duì)照洛氟普啶的抑制率達(dá)到93.0%,具有進(jìn)一步的研究?jī)r(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：質(zhì)子泵抑制劑 可逆性質(zhì)子泵抑制劑 產(chǎn)業(yè)化設(shè)計(jì) 不對(duì)稱氧化 嘧啶衍生物 化學(xué)合成
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：TQ460
【目錄】：

• 中文摘要12-16
• ABSTRACT16-22
• 符號(hào)說(shuō)明22-24
• 第一章 前言24-40
• 1.1 PPIs的臨床應(yīng)用24-27
• 1.1.1 胃食管返流疾病24-25
• 1.1.2 消化性潰瘍25-27
• 1.2 胃酸分泌的機(jī)制27-28
• 1.3 質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)28-38
• 1.3.1 不可逆性質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)28-35
• 1.3.1.1 PPIs的結(jié)構(gòu)28-30
• 1.3.1.2 PPIs的藥理作用30-33
• 1.3.1.3 PPIs的藥代特征33
• 1.3.1.4 PPIs的活性結(jié)合位點(diǎn)33-34
• 1.3.1.5 PPIs的毒副作用34-35
• 1.3.2 可逆的質(zhì)子泵抑制劑35-38
• 1.3.2.1 R-PPIs的作用機(jī)理35
• 1.3.2.2 R-PPIs的化學(xué)結(jié)構(gòu)35-37
• 1.3.2.3 R-PPIs的結(jié)合位點(diǎn)37-38
• 1.3.2.4 R-PPIs的臨床優(yōu)勢(shì)38
• 參考文獻(xiàn)38-40
• 第二章 質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)一埃索美拉唑鎂的合成工藝改進(jìn)40-54
• 2.1 埃索美拉唑鎂的合成方法研究進(jìn)展40-42
• 2.2 合成方法的選擇42-43
• 2.3 手性大環(huán)配體的合成及其在埃索美拉唑鎂制備中的應(yīng)用43-44
• 2.4 實(shí)驗(yàn)部分44-47
• 2.4.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器及試劑44-45
• 2.4.2 分析方法45-46
• 2.4.3 手性配體L1及埃索美拉唑鎂的合成46-47
• 2.4.3.1 手性配體的中間體(A)的合成46
• 2.4.3.2 手性配體L1的合成46
• 2.4.3.3 L1用于不對(duì)稱催化氧化合成埃索美拉唑的小試操作46-47
• 2.4.3.4 L1用于不對(duì)稱催化氧化合成埃索美拉唑放大實(shí)驗(yàn)47
• 2.5 結(jié)果與討論47-51
• 2.5.1 手性配體L1與鈦離子的最佳比例48-49
• 2.5.2 反應(yīng)體系中水分最佳含量研究49
• 2.5.3 反應(yīng)體系中最佳的堿的種類及用量研究49-50
• 2.5.4 反應(yīng)體系中最佳溶劑及氧化劑的研究50-51
• 2.6 結(jié)論51-52
• 參考文獻(xiàn)52-54
• 第三章 基于符合美國(guó)FDA要求的埃索美拉唑鎂原料藥車間產(chǎn)業(yè)化設(shè)計(jì)54-76
• 3.1 埃索美拉唑鎂化學(xué)反應(yīng)式54-55
• 3.2 埃索美拉唑鎂三水合物的工藝操作法55-61
• 3.2.1 奧美拉唑硫醚物的合成55-56
• 3.2.2 埃索美拉唑鈉的合成56-58
• 3.2.3 埃索美拉唑鎂的合成58-61
• 3.3 方框流程圖61-64
• 3.3.1 奧美拉唑硫醚物的制備61-62
• 3.3.2 埃索美拉唑及其鈉鹽的制備62-63
• 3.3.3 埃索美拉唑鎂的制備63-64
• 3.4 埃索美拉唑鎂API帶控制點(diǎn)的工藝流程圖64
• 3.5 埃索美拉唑鎂API工業(yè)化過(guò)程中需要關(guān)注的問(wèn)題64-67
• 3.5.1 對(duì)于攪拌的討論64
• 3.5.2 埃索美拉唑鎂晶型的討論64-67
• 3.6 埃索美拉唑鎂的工業(yè)化車間設(shè)計(jì)67-74
• 3.6.1 車間總體布局67-68
• 3.6.2 工藝設(shè)計(jì)及車間布局68
• 3.6.3 設(shè)備一覽表及選型依據(jù)68-71
• 3.6.3.1 反應(yīng)釜類69-70
• 3.6.3.2 儲(chǔ)罐類70
• 3.6.3.3 泵類70-71
• 3.6.3.4 其他71
• 3.6.4 粉碎設(shè)備選型與埃索美拉唑鎂粒徑的探討71-74
• 3.6.4.1 粉碎設(shè)備類型71-72
• 3.6.4.2 粉碎設(shè)備對(duì)埃索美拉唑鎂粒徑影響實(shí)驗(yàn)72-74
• 3.7 結(jié)論74-75
• 參考文獻(xiàn)75-76
• 第四章 PPIs產(chǎn)品在非手性硅膠柱色譜中SDE現(xiàn)象研究76-87
• 4.1 手性非消旋混合物樣品的SDE現(xiàn)象76-77
• 4.2 實(shí)驗(yàn)部分77-78
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)所需儀器及試劑77-78
• 4.2.2 分析方法78
• 4.2.3 實(shí)驗(yàn)方法78
• 4.3 結(jié)果與討論78-85
• 4.3.1 柱色譜條件對(duì)埃索美拉唑SDE性質(zhì)的影響78-80
• 4.3.2 不同初始ee值的埃索美拉唑在非手性硅膠柱色譜中的SDE80-81
• 4.3.3 其它拉唑類產(chǎn)品的SDE性質(zhì)81-83
• 4.3.4 造成拉唑類藥物SDE性質(zhì)的分子機(jī)制探討83-85
• 4.4 結(jié)論85
• 參考文獻(xiàn)85-87
• 第五章 新型可逆性質(zhì)子泵抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究87-106
• 5.1 研究背景87-88
• 5.2 陽(yáng)性對(duì)照藥鹽酸洛氟普啶(revaprazan hydrochloride)的合成88
• 5.3 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)88-89
• 5.4 目標(biāo)化合物的合成89-98
• 5.4.1 合成路線89-90
• 5.4.2 實(shí)驗(yàn)部分90-98
• 5.5 目標(biāo)化合物抑制胃酸分泌活性試驗(yàn)98-103
• 5.5.1 實(shí)驗(yàn)材料98
• 5.5.2 實(shí)驗(yàn)方法98-99
• 5.5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論99-103
• 5.6 結(jié)論103
• 參考文獻(xiàn)103-106
• 第六章 全文總結(jié)與展望106-109
• 6.1 總結(jié)106-108
• 6.2 展望108-109
• 致謝109-110
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、授權(quán)專利、獲得的獎(jiǎng)勵(lì)目錄110-112
• 附錄Ⅰ 埃索美拉唑鎂原料藥工藝流程圖(一)112-113
• 附錄Ⅱ 埃索美拉唑鎂原料藥工藝流程圖(二)113-114
• 附錄Ⅲ 埃索美拉唑鎂原料藥車間平面布置圖114-116
• 附錄Ⅳ 原料藥生產(chǎn)中常用攪拌形式116-120
• 附錄Ⅴ 常用粉碎設(shè)備介紹120-129
• 附錄Ⅵ 部分化合物的HRMS、~1H-NMR、~(13)C-NMR圖譜129-164
• 附錄Ⅶ 外文文章、授權(quán)專利及獲獎(jiǎng)證書(shū)164-165
• 附件165-190
• 附表190

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

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本文編號(hào)：1009554