基于樹狀大分子和聚乙烯亞胺納米藥物的制備及其抗腫瘤研究
發(fā)布時間：2021-08-17 05:34
目前,化療和光學療法是治療癌癥的主要手段,然而大多數(shù)化療藥物和光敏劑存在水溶性差、血液循環(huán)時間短、腫瘤靶向性低等缺陷。構(gòu)建生物相容性的納米藥物載體是解決小分子藥物上述缺陷的主要手段。兩性離子材料通過靜電水合作用具有較強的親水能力,是提高納米藥物生物相容性的重要方法。本文以五代聚酰胺-胺樹狀大分子（G5 PAMAM）和聚乙烯亞胺（PEI）遞送小分子藥物,并在G5 PAMAM和PEI表面修飾兩性離子材料制備了高生物相容性的納米藥物,研究了納米藥物的制備、血液循環(huán)時間和抗腫瘤性能,主要的研究內(nèi)容如下:（1）針對二氫卟吩e6（Ce6）水溶性差、生物利用度低等問題,第2章在G5PAMAM表面修飾兩性離子材料和紫杉醇,并在其內(nèi)部空腔包載Ce6制備了納米藥物G5MPC-Ce6。實驗表明納米藥物G5MPC-Ce6與纖維蛋白原共孵育后未發(fā)生聚集,具有較好的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。更重要的是,經(jīng)過激光照射G5MPC-Ce6在小鼠體內(nèi)具有較好的抗腫瘤效果。（2）為了提高納米藥物在體內(nèi)的血液循環(huán)時間和抗腫瘤性能,第3章通過兩性離子材料羧基甜菜堿甲基丙烯酰胺（CBMAA）對G5 PAMAM進行表面改性,制備了兩性離子化的...
【文章來源】：燕山大學河北省
【文章頁數(shù)】：77 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
EPR效應(yīng)示意圖[15]
第1章緒論-3-內(nèi)的生物大分子，導(dǎo)致細胞凋亡或死亡[26]。然而，在PDT中起關(guān)鍵作用的光敏劑往往存在選擇性差、水溶性差、生物利用度低等問題[21]。近年來研究人員通過將光敏劑封裝到藥物傳遞系統(tǒng)來克服光敏劑的上述缺陷。Ce6是一種具有近紅外響應(yīng)的光敏劑[27,28]。具有高量子產(chǎn)率功效和毒性低等優(yōu)點，并已在PDT中得到廣泛利用[29]。Liu等人制備了一種血清白蛋白包被的薄水鋁石支架（圖1-2），用于包載Ce6（Ce6/MLT@SAB）[30]。Ce6/MLT@SAB改善了游離Ce6水溶性差，生物利用度低等缺陷。體內(nèi)抑瘤實驗顯示聯(lián)合激光照射時，單次注射Ce6/MLT@SAB光處理可根除三分之一小鼠皮下腫瘤。圖1-2包載光敏劑Ce6納米藥物激光抗腫瘤示意圖[30]1.3.2.2癌癥的光熱治療PTT是一種利用光熱材料將外界近紅外光轉(zhuǎn)化為熱，通過提高溫度來破壞納米材料鄰近細胞或組織的治療方法，在抗癌研究中受到越來越多的關(guān)注[31,32]。常用的光熱材料有貴金屬納米材料、碳基材料管、吲哚菁綠（ICG）等[33]。其中ICG在近紅外光照射下可以產(chǎn)生大量熱量，也能產(chǎn)生單線態(tài)氧，可以同時進行PDT和PTT[34]。與傳統(tǒng)治療方法相比，ICG激光治療具有創(chuàng)傷孝毒性孝適用范圍廣等優(yōu)點。然而，ICG難以在腫瘤部位有效富集和在血液循環(huán)中會被快速清除，這嚴重影響了它的治療效果[23]。構(gòu)建長循環(huán)時間的納米藥物遞送系統(tǒng)是解決ICG上述缺陷的方法。1.4納米藥物載體納米醫(yī)學為開發(fā)新的和更有效的醫(yī)療手段帶來了巨大的希望。納米載體是一種能夠裝載和傳遞小分子藥物的納米粒子。納米載體用于抗癌藥物具有高生物利用度、
燕山大學工學碩士論文-4-高溶解度、減少降解、靶向傳遞、提高療效和成本效益等優(yōu)點。理想的納米給藥系統(tǒng)應(yīng)該具有生物相容性，能夠靶向腫瘤細胞，增強腫瘤細胞的吸收，延長其在腫瘤部位的停留時間。因此，這些載體在臨床開發(fā)中顯示出巨大的潛力。目前常用的納米載體包括脂質(zhì)體[35,36]、膠束[37]、水凝膠[38]、樹枝狀大分子[39]等（圖1-3）。圖1-3常見的納米藥物載體示意圖[12]1.4.1水凝膠水凝膠是一種三維聚合物網(wǎng)絡(luò)，它可以模擬體內(nèi)細胞外基質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，在生物醫(yī)學領(lǐng)域得到了廣泛的研究[40,41]。水凝膠給藥載體可以通過增強藥物療效，利用治療的有效性，降低脫靶毒性和劑量，這被認為是控制給藥的理想要求[42]。近年來，能夠?qū)ν饨绱碳ぎa(chǎn)生反應(yīng)，引起結(jié)構(gòu)變化和反應(yīng)的智能水凝膠引起了研究者的廣泛關(guān)注[43,44]。在水凝膠上施加物理和化學刺激，包括溫度和pH值的變化、剪切力以及光和磁場的觸發(fā)器，以刺激響應(yīng)水凝膠。Ko等人利用透明質(zhì)酸和沒食子酸與鐵離子（Fe3+）形成配位鍵的能力，開發(fā)了一種光敏自凝水凝膠（圖1-4）[45]。該水凝膠表現(xiàn)出了近紅外響應(yīng)的光熱特性。通過瘤內(nèi)注射該水凝膠可實現(xiàn)重復(fù)的近紅外輻射導(dǎo)致小鼠的腫瘤完全消融。大多數(shù)水凝膠往往是通過外界刺激而引起本身結(jié)構(gòu)的變化來實現(xiàn)藥物的釋放。然而腫瘤組織處環(huán)境復(fù)雜，受pH等因素的影響，開發(fā)在腫瘤弱酸環(huán)境下理想發(fā)揮作用的水凝膠仍然面臨一些挑戰(zhàn)。腫瘤組織再生過程中溶液的吸收可能會影響水凝膠的機械強度，這可能會影響水凝膠的智能藥物釋放、降低抗腫瘤效果。此外，水凝膠在體內(nèi)的降解也是影響其實際應(yīng)用的一個因素。
【參考文獻】：
期刊論文
[1]Current developments in drug delivery with thermosensitive liposomes[J]. Hongshu Bi,Jianxiu Xue,Hong Jiang,Shan Gao,Dongjuan Yang,Yan Fang,Kai Shi. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019(04)
[2]基于樹狀大分子納米載體的化療及基因治療在腫瘤治療中的應(yīng)用（英文）[J]. 姜雷,周森森,張小可,武偉,蔣錫群. Science China Materials. 2018(11)
[3]基于樹狀大分子的癌癥治療策略:最新進展和未來展望（英文）[J]. 熊智娟,沈明武,史向陽. Science China Materials. 2018(11)
[4]基于腫瘤微環(huán)境的納米靶向載體研究進展[J]. 陳曦,祝星宇,馬博樂,陳雨晴,閻雪瑩. 中國藥房. 2017(13)
本文編號：3347163
【文章來源】：燕山大學河北省
【文章頁數(shù)】：77 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
EPR效應(yīng)示意圖[15]
第1章緒論-3-內(nèi)的生物大分子，導(dǎo)致細胞凋亡或死亡[26]。然而，在PDT中起關(guān)鍵作用的光敏劑往往存在選擇性差、水溶性差、生物利用度低等問題[21]。近年來研究人員通過將光敏劑封裝到藥物傳遞系統(tǒng)來克服光敏劑的上述缺陷。Ce6是一種具有近紅外響應(yīng)的光敏劑[27,28]。具有高量子產(chǎn)率功效和毒性低等優(yōu)點，并已在PDT中得到廣泛利用[29]。Liu等人制備了一種血清白蛋白包被的薄水鋁石支架（圖1-2），用于包載Ce6（Ce6/MLT@SAB）[30]。Ce6/MLT@SAB改善了游離Ce6水溶性差，生物利用度低等缺陷。體內(nèi)抑瘤實驗顯示聯(lián)合激光照射時，單次注射Ce6/MLT@SAB光處理可根除三分之一小鼠皮下腫瘤。圖1-2包載光敏劑Ce6納米藥物激光抗腫瘤示意圖[30]1.3.2.2癌癥的光熱治療PTT是一種利用光熱材料將外界近紅外光轉(zhuǎn)化為熱，通過提高溫度來破壞納米材料鄰近細胞或組織的治療方法，在抗癌研究中受到越來越多的關(guān)注[31,32]。常用的光熱材料有貴金屬納米材料、碳基材料管、吲哚菁綠（ICG）等[33]。其中ICG在近紅外光照射下可以產(chǎn)生大量熱量，也能產(chǎn)生單線態(tài)氧，可以同時進行PDT和PTT[34]。與傳統(tǒng)治療方法相比，ICG激光治療具有創(chuàng)傷孝毒性孝適用范圍廣等優(yōu)點。然而，ICG難以在腫瘤部位有效富集和在血液循環(huán)中會被快速清除，這嚴重影響了它的治療效果[23]。構(gòu)建長循環(huán)時間的納米藥物遞送系統(tǒng)是解決ICG上述缺陷的方法。1.4納米藥物載體納米醫(yī)學為開發(fā)新的和更有效的醫(yī)療手段帶來了巨大的希望。納米載體是一種能夠裝載和傳遞小分子藥物的納米粒子。納米載體用于抗癌藥物具有高生物利用度、
燕山大學工學碩士論文-4-高溶解度、減少降解、靶向傳遞、提高療效和成本效益等優(yōu)點。理想的納米給藥系統(tǒng)應(yīng)該具有生物相容性，能夠靶向腫瘤細胞，增強腫瘤細胞的吸收，延長其在腫瘤部位的停留時間。因此，這些載體在臨床開發(fā)中顯示出巨大的潛力。目前常用的納米載體包括脂質(zhì)體[35,36]、膠束[37]、水凝膠[38]、樹枝狀大分子[39]等（圖1-3）。圖1-3常見的納米藥物載體示意圖[12]1.4.1水凝膠水凝膠是一種三維聚合物網(wǎng)絡(luò)，它可以模擬體內(nèi)細胞外基質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，在生物醫(yī)學領(lǐng)域得到了廣泛的研究[40,41]。水凝膠給藥載體可以通過增強藥物療效，利用治療的有效性，降低脫靶毒性和劑量，這被認為是控制給藥的理想要求[42]。近年來，能夠?qū)ν饨绱碳ぎa(chǎn)生反應(yīng)，引起結(jié)構(gòu)變化和反應(yīng)的智能水凝膠引起了研究者的廣泛關(guān)注[43,44]。在水凝膠上施加物理和化學刺激，包括溫度和pH值的變化、剪切力以及光和磁場的觸發(fā)器，以刺激響應(yīng)水凝膠。Ko等人利用透明質(zhì)酸和沒食子酸與鐵離子（Fe3+）形成配位鍵的能力，開發(fā)了一種光敏自凝水凝膠（圖1-4）[45]。該水凝膠表現(xiàn)出了近紅外響應(yīng)的光熱特性。通過瘤內(nèi)注射該水凝膠可實現(xiàn)重復(fù)的近紅外輻射導(dǎo)致小鼠的腫瘤完全消融。大多數(shù)水凝膠往往是通過外界刺激而引起本身結(jié)構(gòu)的變化來實現(xiàn)藥物的釋放。然而腫瘤組織處環(huán)境復(fù)雜，受pH等因素的影響，開發(fā)在腫瘤弱酸環(huán)境下理想發(fā)揮作用的水凝膠仍然面臨一些挑戰(zhàn)。腫瘤組織再生過程中溶液的吸收可能會影響水凝膠的機械強度，這可能會影響水凝膠的智能藥物釋放、降低抗腫瘤效果。此外，水凝膠在體內(nèi)的降解也是影響其實際應(yīng)用的一個因素。
【參考文獻】：
期刊論文
[1]Current developments in drug delivery with thermosensitive liposomes[J]. Hongshu Bi,Jianxiu Xue,Hong Jiang,Shan Gao,Dongjuan Yang,Yan Fang,Kai Shi. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019(04)
[2]基于樹狀大分子納米載體的化療及基因治療在腫瘤治療中的應(yīng)用（英文）[J]. 姜雷,周森森,張小可,武偉,蔣錫群. Science China Materials. 2018(11)
[3]基于樹狀大分子的癌癥治療策略:最新進展和未來展望（英文）[J]. 熊智娟,沈明武,史向陽. Science China Materials. 2018(11)
[4]基于腫瘤微環(huán)境的納米靶向載體研究進展[J]. 陳曦,祝星宇,馬博樂,陳雨晴,閻雪瑩. 中國藥房. 2017(13)
本文編號：3347163
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