Src激酶是一種非受體型蛋白激酶,其廣泛存在于癌細(xì)胞中,并在細(xì)胞生長、增殖的各個(gè)過程中都起到重要作用,如基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分化、遷移、血管生成、防止細(xì)胞凋亡等等,Src抑制劑的研究成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。目前已有一系列Src抑制劑處于臨床研究階段。吖啶類化合物在抗腫瘤方面有著廣泛的應(yīng)用。其作用靶點(diǎn)一般為DNA及其相關(guān)酶,如拓?fù)洚悩?gòu)酶等。2011年,我們實(shí)驗(yàn)室通過高通量虛擬篩選發(fā)現(xiàn)吖啶類化合物可作為Src抑制劑,其為吖啶類化合物抗腫瘤作用機(jī)制研究提供了一條新的思路。吖啶類化合物對Src的抑制作用主要來源于吖啶環(huán)以及環(huán)上取代基與Src的Hinge區(qū)相結(jié)合。但遺憾的是,其表現(xiàn)出的抑制活性并不理想。本文通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),對吖啶環(huán)及其側(cè)鏈進(jìn)行改造,提高其對Src激酶的抑制活性和抗腫瘤活性。本文主要內(nèi)容分為3部分。第1部分:以現(xiàn)有Src抑制劑的研究為基礎(chǔ),通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì),最終優(yōu)化合成了17個(gè)吖啶類目標(biāo)化合物。對其體外細(xì)胞活性,激酶抑制活性進(jìn)行了研究,并初步研究了其作用機(jī)制。激酶實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,設(shè)計(jì)合成的代表性化合物對Src具有較好的抑制作用,如8l在10μM時(shí)的抑制率可達(dá)到59.67%。MT... 

【文章來源】：清華大學(xué)北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：124 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
主要符號對照表
第1章 引言
    1.1 酪氨酸蛋白激酶
    1.2 Src激酶
        1.2.1 Src激酶家族
        1.2.2 Src信號通路
        1.2.3 Src抑制劑
    1.3 吖啶類化合物
        1.3.1 吖啶對DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制
        1.3.2 吖啶對端粒酶的抑制
        1.3.3 吖啶對蛋白激酶的抑制
    1.4 化合物的設(shè)計(jì)
        1.4.1 酪氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)
        1.4.2 Src激酶抑制劑作用機(jī)制
        1.4.3 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)
        1.4.4 目標(biāo)化合物的合成
        1.4.5 氮雜吖啶合成方法探究
        1.4.6 化合物活性及其作用機(jī)制的研究
    1.5 本文工作的意義
第2章 吖啶類Src激酶抑制的合成及其性質(zhì)研究
    2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)
    2.2 目標(biāo)化合物的合成
        2.2.1 目標(biāo)化合物的合成路線
        2.2.2 實(shí)驗(yàn)試劑和實(shí)驗(yàn)儀器
        2.2.3 化合物的具體合成方法以及結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)
    2.3 MTT實(shí)驗(yàn)對化合物IC50值的檢測
        2.3.1 MTT實(shí)驗(yàn)簡介
        2.3.2 實(shí)驗(yàn)試劑與實(shí)驗(yàn)儀器
        2.3.3 MTT實(shí)驗(yàn)步驟
        2.3.4 結(jié)果與討論
        2.3.5 MTT結(jié)果小結(jié)
    2.4 化合物 8l、8m、8q的激酶活性測試
    2.5 化合物 8l誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡
        2.5.1 細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)簡介
        2.5.2 實(shí)驗(yàn)試劑與實(shí)驗(yàn)儀器
        2.5.3 實(shí)驗(yàn)操作
        2.5.4 結(jié)果與討論
    2.6 化合物 8l誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制的研究
        2.6.1 western blot實(shí)驗(yàn)簡介
        2.6.2 實(shí)驗(yàn)試劑和實(shí)驗(yàn)儀器
        2.6.3 實(shí)驗(yàn)步驟
        2.6.4 結(jié)果與討論
    2.7 小結(jié)
3介導(dǎo)的氮雜吖啶的合成">第3章 POCl₃介導(dǎo)的氮雜吖啶的合成
    3.1 引言
    3.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
    3.3 化合物的具體合成方法及結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)
        3.3.1 合成路線
        3.3.2 實(shí)驗(yàn)材料與實(shí)驗(yàn)儀器
        3.3.3 目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)
    3.4 結(jié)果與討論
        3.4.1 化合物14最佳合成條件的研究
        3.4.2 不同取代基對反應(yīng)的影響
    3.5 小結(jié)
第4章 氮雜吖啶類Src激酶抑制劑設(shè)計(jì)及合成初步研究
    4.1 引言
    4.2 氮雜吖啶類化合物的優(yōu)化設(shè)計(jì)
    4.3 氮雜吖啶類化合物的合成
        4.3.1 方案1合成路線
        4.3.2 方案2合成路線
        4.3.3 實(shí)驗(yàn)試劑和實(shí)驗(yàn)儀器
        4.3.4 化合物的具體合成方法及結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)
    4.4 結(jié)果與討論
        4.4.1 化合物17合成相關(guān)研究
        4.4.2 化合物22的合成討論
        4.4.3 方案2的延伸
    4.5 化合物 29a-c的K562細(xì)胞MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    4.6 小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
致謝
1H譜、¹³C譜以及質(zhì)譜">附圖 目標(biāo)化合物核磁¹H譜、¹³C譜以及質(zhì)譜
個(gè)人簡歷、在學(xué)期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果



本文編號：2992540