本文關(guān)鍵詞：鈀催化的室溫suzuki反應(yīng)及基于產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的靶標(biāo)受體蛋白的虛擬篩選，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本論文中,我們首次發(fā)現(xiàn)了Pd(OAc)2/Nixantphos系統(tǒng)催化的,室溫條件下芳基硼酸與芳香氯進行的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng),并首次對產(chǎn)物進行了基于結(jié)構(gòu)的分子模擬虛擬篩選研究,以探索其成藥性,為進一步的藥理研究提供參考。首先,我們對反應(yīng)條件進行了篩選優(yōu)化,最終確定最佳反應(yīng)條件為：以氯代雜環(huán)化合物(1equiv),取代芳基硼酸(1.2equiv)為原料,以K2CO3(2equiv)為堿,[HF/H2O(2:l)為溶劑,2% Pd(OAc)2-3%NiXantphos (1:1.5)為催化系統(tǒng)。在該反應(yīng)條件下,分別選定1個取代芳基硼酸(4-叔丁基苯硼酸)進行氯代雜環(huán)底物的拓展,以及1-2個氯代雜環(huán)化合物(2-氯-5-三氟甲基毗啶,3-氯毗啶)進行取代芳基硼酸底物的拓展。室溫下,進行一系列取代芳基硼酸與氯代雜環(huán)化合物的反應(yīng),反應(yīng)均于6h內(nèi)完成且產(chǎn)率高。通過氯代雜環(huán)底物拓展得到產(chǎn)物7個,通過取代芳基硼酸底物拓展得到產(chǎn)物12個,共計得到化合物19個。實驗中,對產(chǎn)率低于90%的反應(yīng),進行升溫以提高其產(chǎn)率。升溫至65℃后,將原料為3-氯毗啶與4-叔丁基苯硼酸的反應(yīng)產(chǎn)率分別從65%提高至90%。對底物分別為2-氯-5-三氟甲基毗啶與2-呋喃硼酸,2-氯-5-三氟甲基吡啶與間甲氧基苯硼酸,3-氯毗啶與對甲氧基苯硼酸的反應(yīng),加熱至65℃后,分別將產(chǎn)率由70%,80%,60%提高至95%,97%,80%。通過對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和對應(yīng)反應(yīng)收率的分析可知,當(dāng)用4-叔丁基苯硼酸拓展氯代底物時,吡啶類的氯代雜環(huán)底物反應(yīng)較好,且當(dāng)吡啶環(huán)上具有強吸電子基團如三氟甲基,氰基,硝基時,對反應(yīng)起到促進作用。而當(dāng)含有強供電子基團如氨基時,對反應(yīng)有抑制作用。且通過比較發(fā)現(xiàn),2位含氯毗啶底物的反應(yīng)比3位含氯吡啶的反應(yīng)更容易。此外,分析發(fā)現(xiàn),當(dāng)用2-氯-5-三氟甲基吡啶拓展取代芳基硼酸底物時,同樣的,強吸電子基團三氟甲基促進反應(yīng)的進行,而強供電子基團如醚基,硫醚基對反應(yīng)會有一定的抑制影響。選取其中結(jié)構(gòu)具有代表性的產(chǎn)物A1,B7進行蛋白受體的虛擬篩選,分別得到幾十個匹配較好的蛋白受體(△Gpred-8kcal/mol)作為結(jié)果,取其中能量匹配度最高的蛋白受體,分別為3IIF與1RM8對篩選結(jié)果進行進一步地驗證與拓展。在這一部分模擬實驗中,首先將A1與其結(jié)構(gòu)類似的化合物A2,A3,A4,A5,A6, A7,B1, B2, B3, B4, B5, B8, B9, B10, B11, B12一同與3IIF分別進行半柔性對接與柔性對接,最終得到與蛋白結(jié)構(gòu)與能量匹配結(jié)果最好的為A1與B11,可以基于這兩種基本骨架進行進一步的結(jié)構(gòu)修飾。另外,將B6,B7一同與1RM8進行半柔性對接與柔性對接,證明2-噻吩-5-三氟甲基吡啶與2-呋喃-5-三氟甲基毗啶的骨架與1RM8的親和性都很好,但由于分子骨架過小,與蛋白的精確識別能力較弱。進一步的結(jié)構(gòu)修飾中,可以嘗試添加叔丁基或者酯基等供電子基團提高與蛋白的氫鍵結(jié)合與結(jié)構(gòu)識別度。由于蛋白受體1RM8在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移中所起到的重要作用,期望通過對B6,B7的結(jié)構(gòu)修飾得到較好的1RM8抑制劑,從而起到較好的抗腫瘤活性。
【關(guān)鍵詞】：Suzuki偶聯(lián) 氯代雜環(huán)化合物 取代芳基硼酸 蛋白受體虛擬篩選 分子對接
【學(xué)位授予單位】：四川農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：O621.251
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 1 前言10-26
• 1.1 Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)12-14
• 1.2 鈀催化氯代芳烴的Suzuki反應(yīng)研究進展14-23
• 1.2.1 鈀復(fù)合體在氯代芳烴的Suzuki反應(yīng)中的應(yīng)用15-19
• 1.2.2 溶劑在氯代芳烴的Suzuki反應(yīng)中的應(yīng)用19-20
• 1.2.3 含膦二齒配體在氯代芳烴的Suzuki反應(yīng)中的應(yīng)用20-23
• 1.2.3.1 P-P雙齒配體20-21
• 1.2.3.2 P-O雙齒配體21-22
• 1.2.3.3 P-N雙齒配體22
• 1.2.3.4 P-C雙齒配體22-23
• 1.3 NiXantphos在偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用23-24
• 1.4 聯(lián)苯類化合物的生物活性24-25
• 1.5 基于小分子結(jié)構(gòu)的蛋白受體虛擬篩選的應(yīng)用25-26
• 2 結(jié)果與討論26-41
• 2.1 合成部分26-29
• 2.2 模擬部分29-41
• 2.2.1 小分子受體的虛擬篩選29-36
• 2.2.2 Autodock vina對接研究36-39
• 2.2.2.1 與蛋白3IIF的對接結(jié)果36-38
• 2.2.2.2 與蛋白1RM8的對接結(jié)果38-39
• 2.2.3 Surflex-Dock對接研究39-41
• 2.2.3.1 與蛋白3IIF的對接結(jié)果39-41
• 2.2.3.2 與蛋白1RM8的對接結(jié)果41
• 3 結(jié)論41-42
• 4 實驗部分42-59
• 4.1 儀器與設(shè)備42-43
• 4.2 材料與試劑43
• 4.3 實驗操作43-53
• 4.3.1 催化劑-配體準(zhǔn)備43-44
• 4.3.1.1 溶劑準(zhǔn)備43-44
• 4.3.1.2 催化劑-配體準(zhǔn)備44
• 4.3.2 條件篩選44-45
• 4.3.2.1 堿優(yōu)化44
• 4.3.2.2 溶劑優(yōu)化44-45
• 4.3.3 鈀催化室溫Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)45-50
• 4.3.3.1 空白對照45
• 4.3.3.2 氯代芳基化合物底物的拓展45-48
• 4.3.3.3 取代芳基硼酸底物的拓展48-50
• 4.3.4 基于產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的靶標(biāo)受體蛋白的虛擬篩選50-51
• 4.3.4.1 產(chǎn)物小分子的準(zhǔn)備51
• 4.3.4.2 虛擬篩選51
• 4.3.5 Autodock vina對接研究51-52
• 4.3.5.1 產(chǎn)物小分子的搭建52
• 4.3.5.2 與蛋白3IIF的對接52
• 4.3.5.3 與蛋白1RM8的對接52
• 4.3.6 Surflex-Dock對接研究52-53
• 4.3.6.1 Hits文件的構(gòu)建52
• 4.3.6.2 與蛋白3IIF的對接52-53
• 4.3.6.3 與蛋白1RM8的對接53
• 4.4 產(chǎn)物數(shù)據(jù)53-59
• 5 參考文獻59-69
• 致謝69-71
• 攻讀學(xué)位期位間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄71-72
• 附錄72-90

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