【摘要】：目前臨床上用于抗HIV、HBV、HCV三種病毒的藥物很多是核苷類(lèi)化合物。核苷在生物體內(nèi)參與遺傳信息的保留、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等過(guò)程。核苷類(lèi)似物與天然核苷結(jié)構(gòu)很相似,病毒難以識(shí)別。許多核苷類(lèi)似物是通過(guò)抑制病毒DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性同時(shí)與天然核苷競(jìng)爭(zhēng)性地插入病毒DNA鏈中從而抑制或阻斷病毒的復(fù)制繁衍。然而,核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生毒性而且容易使病毒產(chǎn)生耐藥性。因此,對(duì)核苷類(lèi)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化尤為重要。核苷類(lèi)化合物是在天然核苷結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上對(duì)糖環(huán)或堿基進(jìn)行修飾改造或同時(shí)修飾改造得到的。索菲布韋是2013年被FDA批準(zhǔn)用于治療HCV四種基因型的核苷類(lèi)藥物。由索菲布韋的構(gòu)效分析,其最突出的特點(diǎn)就是2'-β-甲基-2'-α-氟的存在。利巴韋林是用于抑制HCV復(fù)制的核苷類(lèi)藥物,它的新穎之處在于其結(jié)構(gòu)中存在三氮唑堿基。三氮唑由于其無(wú)毒、水溶性好、穩(wěn)定性好、具有廣譜生物活性等優(yōu)點(diǎn)而被許多科研者引進(jìn)到核苷的結(jié)構(gòu)修飾中。我們實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期致力于核苷類(lèi)化合物的合成。本文在保留2'-β-甲基-2'-α-氟呋喃糖基骨架結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,通過(guò)對(duì)核苷的堿基進(jìn)行改造,得到了1,2,3-三氮唑基團(tuán)作為堿基的一系列新的核苷類(lèi)似物。同時(shí)在糖基4'-位分別引入疊氮和氟兩種基團(tuán),最終合成了兩種新型核苷類(lèi)似物。對(duì)這些核苷類(lèi)似物進(jìn)行抗病毒活性測(cè)試,以期得到比較好的抗病毒活性。(1)以2'-β-甲基-2'-α-氟修飾的糖環(huán)內(nèi)酯為原料,運(yùn)用SN2、click、脫保護(hù)等反應(yīng)合成了核苷類(lèi)似物5-7(α和β兩種構(gòu)型)、11、12這8個(gè)1,2,3-三氮唑核苷類(lèi)似物。我們又進(jìn)一步合成了7-β的單磷酸酯化合物14。這些化合物的結(jié)構(gòu)均通過(guò)~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS進(jìn)行了確認(rèn),其中5-β和7-β兩種化合物用X-單晶衍射儀對(duì)其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)一步確認(rèn);(2)對(duì)合成的9個(gè)化合物進(jìn)行抗HIV、HCV初步活性篩選,結(jié)果顯示,這些化合物并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯優(yōu)異的抑制病毒復(fù)制的活性;(3)通過(guò)對(duì)7-β化合物進(jìn)行進(jìn)一步修飾,在4'位引入疊氮基和氟,最終得到了4'-疊氮和4'-氟取代的三氮唑核苷類(lèi)似物20和24,以期得到較好的抗病毒活性。
[Abstract]:At present, many of the drugs used to fight HIV,HBV,HCV virus are nucleoside compounds. Nucleosides are involved in the preservation, replication and transcription of genetic information in organisms. Nucleoside analogs are very similar to natural nucleoside structures and the virus is difficult to recognize. Many nucleoside analogues can inhibit or block the replication of virus by inhibiting the activity of virus DNA polymerase and reverse transcriptase and inserting the nucleoside into the DNA chain of virus competitively with the natural nucleoside. However, long-term use of nucleoside drugs can be toxic and susceptible to virus resistance. Therefore, it is very important to optimize the structure of nucleoside compounds. Nucleoside compounds are obtained by modifying or modifying sugar ring or base on the basis of natural nucleoside structure. Sofibuvir is a nucleoside drug approved by FDA in 2013 for the treatment of four genotypes of HCV. According to the structure activity analysis of sofebuvir, the most prominent characteristic is the existence of 2- 尾 -methyl-2- 偽 -fluorine. Ribavirin is a nucleoside drug used to inhibit the replication of HCV. Its novel feature lies in the existence of triazole bases in its structure. Because of its nontoxic, water-soluble, stable and broad-spectrum biological activity, triazole has been introduced into the structural modification of nucleoside by many researchers. Our laboratory has been devoted to the synthesis of nucleoside compounds for a long time. A series of new nucleoside analogues have been obtained by modifying the base of nucleoside on the basis of retaining the skeleton structure of 2O- 尾 -methyl-2n- 偽 -fluorofuran glycosyl group. At the same time, two new nucleoside analogues were synthesized by introducing azide and fluorine groups into the 4 ~ (-) -glycosyl group. The antiviral activity of these nucleoside analogues was tested in order to obtain better antiviral activity. (1) SN2,click, was used as the raw material of glycosylcyclolactone modified with 2n- 尾 -methyl-2keto- 偽 -fluorine. The nucleoside analogues 5-7 (偽 and 尾) and 11 / 12 were synthesized by deprotection reaction. We further synthesized 7-尾 monophosphate compounds. The structures of these compounds were confirmed by ~ 1H NMR,~ (13) C NMR and HRMS), and the molecular structures of 5- 尾 and 7- 尾 were further confirmed by X-ray single crystal diffractometer. (2) the 9 compounds were screened against HIV,HCV. The results showed that these compounds did not exhibit remarkable inhibition activity against virus replication. (3) through the further modification of 7- 尾 compounds and the introduction of azide and fluorine at the 4'site, the nucleoside analogues 20 and 24 of 4- azido and 4- fluorine substituted triazoside were obtained in order to obtain better antiviral activity.
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：TQ460.1

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本文編號(hào)：2315438