本文關(guān)鍵詞：多靶點(diǎn)多肽—阿霉素復(fù)合物的制備及其逆轉(zhuǎn)乳腺癌多藥耐藥的研究　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：阿霉素(Doxorubicin,DOX)在臨床上被廣泛使用,常作為治療癌癥的一線藥物。但是由于阿霉素在治療過程中易出現(xiàn)多藥耐藥的現(xiàn)象,導(dǎo)致近年來阿霉素的使用受到了很大程度的限制。多藥耐藥發(fā)生的機(jī)制主要包括ATP結(jié)合盒蛋白(ATP-binding cassette,ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體如 P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的過表達(dá)和細(xì)胞凋亡抑制。細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK),作為細(xì)胞凋亡信號通路上關(guān)鍵的蛋白質(zhì)分子之一,靶向抑制其表達(dá)也成為目前具有吸引力的治療腫瘤的理念。本研究中設(shè)計(jì)了一條具有雙靶點(diǎn)的雜合肽HAIYPRHGGCGMPKKKPTPIQLNP(T10-ERK),其是由 ERK 多肽抑制劑MPKKKPTPIQLNP,一段含有巰基的連接序列(GGCG)和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(Transferrin Receptors,TfR)靶向的多肽組合而成。將這條疏基修飾的雜合肽共價(jià)結(jié)合到DOXO-EMCH上,形成一個(gè)新型的多肽-阿霉素復(fù)合物T10-ERK-DOX,DOXO-EMCH是阿霉素的6-馬來酰亞胺己酰腙衍生物。本研究通過氫譜核磁1H NMR,液相串聯(lián)質(zhì)譜(Liquid Chromatography tandem Mass Spectrometry,LC-MS/MS)和高效液相色譜(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)對T10-ERK-DOX的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)進(jìn)行了確證。利用乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF-7/ADR作為體外模型,將皮下移植MCF-7/ADR細(xì)胞的裸鼠作為體內(nèi)模型,評價(jià)T10-ERK-DOX逆轉(zhuǎn)耐藥的能力,并與DOX和T10-DOX比較。結(jié)果顯示,體外試驗(yàn)中T10-ERK-DOX具有更低的IC50值(20.8 ± 1.1 mM),體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn)抑制程度也更明顯(抑制率為72.2±4.6%),而療效的提高可能是由于激活了不同的凋亡信號通路。此外,考慮到我們之前的研究顯示T10-DOX本身就具有逆轉(zhuǎn)耐藥的能力,我們對ERK多肽抑制劑逆轉(zhuǎn)耐藥的能力也單獨(dú)進(jìn)行了評價(jià),結(jié)果顯示ERK多肽抑制劑和T10-DOX聯(lián)用后具有一定的加和作用,提高了腫瘤對藥物的敏感性,增強(qiáng)了對腫瘤的治療效果,逆轉(zhuǎn)了耐藥。本研究中多靶點(diǎn)策略的成功意味著經(jīng)合理設(shè)計(jì)的多靶點(diǎn)藥物在癌癥治療中更具有潛力。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R943;R96

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