本文關(guān)鍵詞：溶酶體、線粒體靶向定位的雙光子極性熒光探針　出處：《安徽大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：極性是化學化工生產(chǎn)中的一種重要參數(shù),一些特定的無機有機反應(yīng)均依賴于極性的參與。在生物系統(tǒng)里,尤其在細胞層面上,極性屬于微環(huán)境的一種重要組成部分,決定了一系列復(fù)雜的生理反饋機制和生理維護功能。許多細胞內(nèi)的生理過程都會改變細胞內(nèi)的極性,如大多數(shù)蛋白質(zhì)和酶的重組,細胞器膜的產(chǎn)生,免疫系統(tǒng)的應(yīng)答以及分子的跨膜運輸?shù)取O性的穩(wěn)定是保證細胞正常增殖、分化、代謝和功能活動的重要條件,而極性的異常變化與一些疾病的產(chǎn)生關(guān)系密切。因此,檢測細胞或生物體內(nèi)的極性變化對于某些疾病的研究與治療具有重大的意義。熒光探針是指在一定體系內(nèi),當一種物質(zhì)的性質(zhì)發(fā)生變化時,熒光信號能隨之發(fā)生作出相應(yīng)變化的分子。近些年來,雙光子熒光探針憑借著自身穩(wěn)定性高,光漂白性好,生物穿透性高等優(yōu)點被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學領(lǐng)域。因此,使用雙光子熒光探針來檢測生命體內(nèi)極性的變化具有廣闊的應(yīng)用前景。溶酶體是真核細胞中的一種常見細胞器,內(nèi)含50多種水解酶,能夠分解各種外源和內(nèi)源的大分子物質(zhì)。在自噬過程中,自噬體的膜和溶酶體膜發(fā)生融合,使自噬體內(nèi)包裹的物質(zhì)與溶酶體內(nèi)的水解酶相接觸。在這個膜融合的過程中,溶酶體的極性勢必會發(fā)生變化,而這個過程中極性信號的變化為我們提供了一個監(jiān)測自噬過程的新思路。線粒體是一種存在于大多數(shù)細胞中的由兩層膜包被的細胞器,是細胞中制造能量的結(jié)構(gòu),是細胞進行有氧呼吸的主要場所。在細胞程序性凋亡過程中,線粒體的極性會隨著膜電勢的變化發(fā)生顯著的變化,檢測線粒體極性的變化對研究細胞凋亡具有重大意義。此外,在生物的成長周期中,不同的生長階段細胞及不同組織部位細胞的線粒體極性均有差異,檢測線粒體極性的分布對研究生命的生長發(fā)育具有指導(dǎo)性的作用。香豆素作為一個傳統(tǒng)的"溶劑致變色"基團,具有良好的光譜特性和水溶性,對其周圍的溶劑極性變化很敏感,并且對細胞幾乎沒有毒性。因此,香豆素非常適合作為一個極性熒光探針的熒光報告基團。本文從大量文獻基礎(chǔ)上出發(fā),對香豆素母體進行修飾改造,合成了以香豆素為母體的溶酶體、線粒體靶向定位雙光子極性熒光探針,通過質(zhì)譜、核磁共振氫譜和核磁共振碳譜等表征手段對這兩種探針進行了精確的結(jié)構(gòu)表征,并研究了其光譜性質(zhì)與溶劑極性的關(guān)系。更重要的是,通過雙光子熒光顯微技術(shù)對這兩種探針在細胞及生物體內(nèi)的應(yīng)用做出了探索,并取得了一些有意義的結(jié)果。(1)簡要介紹了極性熒光探針的檢測機理及其研究進展,雙光子熒光顯微成像技術(shù)及其優(yōu)點。(2)設(shè)計合成了溶酶體定位的雙光子極性熒光探針Lyso-OC。探針Lyso-OC分子主要包括一個7位取代的香豆素母體,一個靶向溶酶體定位基團嗎啉和一個由1-乙炔-4-甲氧基苯和酰胺結(jié)構(gòu)組成的"推-拉"電子結(jié)構(gòu)。其中,1-乙炔-4-甲氧基苯不僅為探針Lyso-OC提供了一個良好的共軛結(jié)構(gòu),擁有了良好的雙光子性質(zhì),還使探針Lyso-OC在對極性響應(yīng)的過程中的斯托克斯位移變的更大。更重要的是,我們采用雙光子熒光顯微技術(shù)通過探針Lyso-OC的熒光變化觀察到了自噬過程不同階段的極性變化情況,成功的監(jiān)測了細胞自噬過程。(3)設(shè)計合成了溶酶體定位的雙光子極性熒光探針Mito-OC。探針Mito-OC分子主要包括一個7位取代的香豆素母體,一個靶向線粒體定位基團吡啶鹽和一個由1-乙炔-4-甲氧基苯和酰胺結(jié)構(gòu)組成的"推-拉"電子結(jié)構(gòu)。通過一系列光學測試,我們發(fā)現(xiàn)探針Mito-OC對溶劑極性的變化有著良好的比率計量響應(yīng),可以用于定量檢測溶劑極性的變化。在MCF-7細胞中進行的細胞毒性試驗和共定位實驗表明,探針Mito-OC的細胞毒性很小并能很好地定位于線粒體。此外,通過雙光子共聚焦熒光成像和活體熒光成像,我們發(fā)現(xiàn)了細胞凋亡前后線粒體極性的變化和活體斑馬魚各器官組織的極性分布情況。
【學位授予單位】：安徽大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：O657.3

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本文編號：1337309