本文關(guān)鍵詞：溶酶體、線粒體靶向定位的雙光子極性熒光探針　出處：《安徽大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：極性是化學(xué)化工生產(chǎn)中的一種重要參數(shù),一些特定的無機(jī)有機(jī)反應(yīng)均依賴于極性的參與。在生物系統(tǒng)里,尤其在細(xì)胞層面上,極性屬于微環(huán)境的一種重要組成部分,決定了一系列復(fù)雜的生理反饋機(jī)制和生理維護(hù)功能。許多細(xì)胞內(nèi)的生理過程都會(huì)改變細(xì)胞內(nèi)的極性,如大多數(shù)蛋白質(zhì)和酶的重組,細(xì)胞器膜的產(chǎn)生,免疫系統(tǒng)的應(yīng)答以及分子的跨膜運(yùn)輸?shù)�。極性的穩(wěn)定是保證細(xì)胞正常增殖、分化、代謝和功能活動(dòng)的重要條件,而極性的異常變化與一些疾病的產(chǎn)生關(guān)系密切。因此,檢測(cè)細(xì)胞或生物體內(nèi)的極性變化對(duì)于某些疾病的研究與治療具有重大的意義。熒光探針是指在一定體系內(nèi),當(dāng)一種物質(zhì)的性質(zhì)發(fā)生變化時(shí),熒光信號(hào)能隨之發(fā)生作出相應(yīng)變化的分子。近些年來,雙光子熒光探針憑借著自身穩(wěn)定性高,光漂白性好,生物穿透性高等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。因此,使用雙光子熒光探針來檢測(cè)生命體內(nèi)極性的變化具有廣闊的應(yīng)用前景。溶酶體是真核細(xì)胞中的一種常見細(xì)胞器,內(nèi)含50多種水解酶,能夠分解各種外源和內(nèi)源的大分子物質(zhì)。在自噬過程中,自噬體的膜和溶酶體膜發(fā)生融合,使自噬體內(nèi)包裹的物質(zhì)與溶酶體內(nèi)的水解酶相接觸。在這個(gè)膜融合的過程中,溶酶體的極性勢(shì)必會(huì)發(fā)生變化,而這個(gè)過程中極性信號(hào)的變化為我們提供了一個(gè)監(jiān)測(cè)自噬過程的新思路。線粒體是一種存在于大多數(shù)細(xì)胞中的由兩層膜包被的細(xì)胞器,是細(xì)胞中制造能量的結(jié)構(gòu),是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所。在細(xì)胞程序性凋亡過程中,線粒體的極性會(huì)隨著膜電勢(shì)的變化發(fā)生顯著的變化,檢測(cè)線粒體極性的變化對(duì)研究細(xì)胞凋亡具有重大意義。此外,在生物的成長(zhǎng)周期中,不同的生長(zhǎng)階段細(xì)胞及不同組織部位細(xì)胞的線粒體極性均有差異,檢測(cè)線粒體極性的分布對(duì)研究生命的生長(zhǎng)發(fā)育具有指導(dǎo)性的作用。香豆素作為一個(gè)傳統(tǒng)的"溶劑致變色"基團(tuán),具有良好的光譜特性和水溶性,對(duì)其周圍的溶劑極性變化很敏感,并且對(duì)細(xì)胞幾乎沒有毒性。因此,香豆素非常適合作為一個(gè)極性熒光探針的熒光報(bào)告基團(tuán)。本文從大量文獻(xiàn)基礎(chǔ)上出發(fā),對(duì)香豆素母體進(jìn)行修飾改造,合成了以香豆素為母體的溶酶體、線粒體靶向定位雙光子極性熒光探針,通過質(zhì)譜、核磁共振氫譜和核磁共振碳譜等表征手段對(duì)這兩種探針進(jìn)行了精確的結(jié)構(gòu)表征,并研究了其光譜性質(zhì)與溶劑極性的關(guān)系。更重要的是,通過雙光子熒光顯微技術(shù)對(duì)這兩種探針在細(xì)胞及生物體內(nèi)的應(yīng)用做出了探索,并取得了一些有意義的結(jié)果。(1)簡(jiǎn)要介紹了極性熒光探針的檢測(cè)機(jī)理及其研究進(jìn)展,雙光子熒光顯微成像技術(shù)及其優(yōu)點(diǎn)。(2)設(shè)計(jì)合成了溶酶體定位的雙光子極性熒光探針Lyso-OC。探針Lyso-OC分子主要包括一個(gè)7位取代的香豆素母體,一個(gè)靶向溶酶體定位基團(tuán)嗎啉和一個(gè)由1-乙炔-4-甲氧基苯和酰胺結(jié)構(gòu)組成的"推-拉"電子結(jié)構(gòu)。其中,1-乙炔-4-甲氧基苯不僅為探針Lyso-OC提供了一個(gè)良好的共軛結(jié)構(gòu),擁有了良好的雙光子性質(zhì),還使探針Lyso-OC在對(duì)極性響應(yīng)的過程中的斯托克斯位移變的更大。更重要的是,我們采用雙光子熒光顯微技術(shù)通過探針Lyso-OC的熒光變化觀察到了自噬過程不同階段的極性變化情況,成功的監(jiān)測(cè)了細(xì)胞自噬過程。(3)設(shè)計(jì)合成了溶酶體定位的雙光子極性熒光探針Mito-OC。探針Mito-OC分子主要包括一個(gè)7位取代的香豆素母體,一個(gè)靶向線粒體定位基團(tuán)吡啶鹽和一個(gè)由1-乙炔-4-甲氧基苯和酰胺結(jié)構(gòu)組成的"推-拉"電子結(jié)構(gòu)。通過一系列光學(xué)測(cè)試,我們發(fā)現(xiàn)探針Mito-OC對(duì)溶劑極性的變化有著良好的比率計(jì)量響應(yīng),可以用于定量檢測(cè)溶劑極性的變化。在MCF-7細(xì)胞中進(jìn)行的細(xì)胞毒性試驗(yàn)和共定位實(shí)驗(yàn)表明,探針Mito-OC的細(xì)胞毒性很小并能很好地定位于線粒體。此外,通過雙光子共聚焦熒光成像和活體熒光成像,我們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡前后線粒體極性的變化和活體斑馬魚各器官組織的極性分布情況。
【學(xué)位授予單位】：安徽大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O657.3

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本文編號(hào)：1337309