本文關鍵詞：普拉格雷的合成研究　出處：《太原理工大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：近年來,心血管疾病發(fā)病率和死亡率逐年上升,現(xiàn)已成為我國最重要的公共衛(wèi)生問題之一。抗血小板凝聚藥能夠通過不同方式抑制血小板黏附和聚集,從而達到防治心血管疾病的目的,因此抗血小板藥已成為研究的熱點。普拉格雷是一種新型抗血小板藥物,能夠抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受體。由于其具有較高的前體藥物至活性代謝物轉化率和生物利用度,因此該藥起效快并能降低個體間的療效差異和缺血性心血管事件發(fā)生率。本文開發(fā)了一條合成普拉格雷重要中間體4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的路線。首先,以2-噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯為原料,在縛酸劑的作用下合成2-(噻吩-2-基)乙基對甲苯磺酸酯;所得產(chǎn)物在甲酸催化下與甲酰胺反應得到N-2-噻吩乙基甲酰胺;其后,在P2O5和POCl3作用下環(huán)合生成6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶;最后,經(jīng)硼氫化鈉還原,鹽酸酸化得到4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽。在最佳條件下四步反應總收率為72.3%。與原路線相比,該方法避免了2-噻吩乙胺的使用,原料價格低廉,成本較低,為4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的工業(yè)化提供了新的思路和借鑒。在合成普拉格雷的過程中,還完成了以下工作:由4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽合成5-三苯甲基-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶,收率從97%提高至99.2%;由5-三苯甲基-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶合成5,6,7,7a-四氫-5-(三苯甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶酮,反應溫度從-20℃提高至20℃,簡化了操作;由5,6,7,7a-四氫-5-(三苯甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶酮合成5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮鹽酸鹽,收率從98%提高至99.5%;以5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮鹽酸鹽為原料合成普拉格雷,優(yōu)化了后處理過程,不使用柱層析分離純化,降低了成本,更加適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本文以2-噻吩乙醇為原料經(jīng)九步反應得到普拉格雷總收率41.5%,經(jīng)核磁共振氫譜和紅外表征,確定了其結構,純度通過HPLC測定達到99.8%。
【學位授予單位】：太原理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：TQ463

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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4 陳芳;yび衩，

本文編號：1313316