本文關(guān)鍵詞：巴比妥酸—尿素共晶多晶型及其共結(jié)晶過(guò)程研究

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【摘要】：共晶作為一種新型藥物固體型態(tài),可以顯著改善藥物的物化性質(zhì),提高生物利用度,同時(shí)不會(huì)對(duì)藥物的藥理產(chǎn)生破壞,具有廣泛的適用性。與單組份藥物類似,藥物共晶也普遍存在多晶型,共晶晶型對(duì)藥物共晶的理化性質(zhì)和質(zhì)量控制有重要影響,直接關(guān)系藥物的安全和療效。此外,開(kāi)發(fā)一種具有良好療效的藥物共晶多晶型可以作為附加專利延長(zhǎng)原有藥物的專利壽命。因此,開(kāi)展藥物共晶多晶型研究對(duì)于加快我國(guó)新藥研發(fā)及增強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)具有重要的理論及現(xiàn)實(shí)意義。本文以巴比妥酸-尿素共晶(UBA)晶型Ⅰ和晶型Ⅲ為研究對(duì)象,主要工作如下:(1)分別制備出巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅰ和晶型Ⅲ的晶體,并采用XRD、DSC、FTIR和Raman光譜對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征,驗(yàn)證了共晶晶型純度。(2)采用靜態(tài)法分別測(cè)定了巴比妥酸(晶型Ⅰ)、尿素、巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅰ和晶型Ⅲ在甲醇和水中的溶解度,采用不同模型對(duì)其進(jìn)行了關(guān)聯(lián),估算出了各體系在不同溶劑中的溶解焓和溶解熵。繪制了兩種晶型在甲醇中的相圖,分析了共晶的相圖隨溫度的變化趨勢(shì)以及單組份對(duì)共晶溶解度的影響。運(yùn)用共晶絡(luò)合理論探究了單組份影響共晶溶解度的機(jī)理。(3)測(cè)定了不同溶液組成及降溫速率下巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅲ的介穩(wěn)區(qū),利用自組裝Nyvlt-like模型和經(jīng)典3D成核模型分別對(duì)共晶晶型Ⅲ的成核動(dòng)力學(xué)及機(jī)理進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示,巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅲ為瞬時(shí)成核,降溫速率越低越有利于共晶晶型Ⅲ成核。尿素與巴比妥酸摩爾比小于2:1時(shí),尿素會(huì)促進(jìn)晶型Ⅲ成核;尿素與巴比妥酸摩爾比大于2:1時(shí),尿素會(huì)抑制晶型Ⅲ成核。(4)采用FBRM等在線檢測(cè)技術(shù)對(duì)降溫結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控,考察了降溫速率、攪拌速率、初始濃度、晶種等操作條件對(duì)晶型純度和粒度分布的影響,優(yōu)化了巴比妥酸-尿素共晶晶型Ⅲ的結(jié)晶工藝。
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：TQ460.1

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本文編號(hào)：1286746