蛋白質(zhì)作為生命體的基礎(chǔ)物質(zhì),參與到生命活動(dòng)的各個(gè)環(huán)節(jié)。由多個(gè)二級(jí)結(jié)構(gòu)組成的蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)決定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能,蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的改變往往會(huì)影響蛋白質(zhì)的活性。傳統(tǒng)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)無(wú)法從微觀上檢測(cè)二級(jí)結(jié)構(gòu)的變化,也無(wú)法分析二級(jí)結(jié)構(gòu)變化調(diào)控蛋白質(zhì)活性的分子機(jī)理。分子動(dòng)力學(xué)模擬是隨著生物科學(xué)技術(shù)與計(jì)算機(jī)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,應(yīng)運(yùn)而生的一種新興交叉的生物學(xué)手段,被應(yīng)用于生物大分子催化機(jī)制、蛋白構(gòu)象改變、酶與配體相互作用機(jī)制的研究中,發(fā)揮了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),在很多方面成為實(shí)驗(yàn)難以替代的方法。本論文以人MEK1、玉米赤烯酮降解酶、嗜熱菌Argonaute和環(huán)狀芽孢桿菌的轉(zhuǎn)氨酶為蛋白質(zhì)分子模型,采用多種計(jì)算生物學(xué)的方法（分子動(dòng)力學(xué)模擬、蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)分析、結(jié)合自由能計(jì)算、分子對(duì)接）,針對(duì)幾種重要蛋白進(jìn)行深入的研究,對(duì)蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)調(diào)控蛋白質(zhì)活性的分子機(jī)理進(jìn)行了深入的討論。論文的具體研究?jī)?nèi)容如下:1.MEK1二級(jí)結(jié)構(gòu)變化影響其催化活性的分子機(jī)制大約30%的癌癥發(fā)生與MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活有關(guān),絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK1）是該條信號(hào)通路的關(guān)鍵組成部分。據(jù)報(bào)道,在很多類型的癌癥中,MEK1分子氨基酸的突變能... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
abstract
第1章 緒論
    1.1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
    1.2 傳統(tǒng)生物學(xué)方法在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究中的應(yīng)用
        1.2.1 紫外可見吸收光譜法在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究中的應(yīng)用
        1.2.2 熒光光譜法在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究中的應(yīng)用
        1.2.3 圓二色譜法在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究中的應(yīng)用
        1.2.4 紅外光譜法在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究中的應(yīng)用
        1.2.5 X射線晶體衍射技術(shù)和核磁共振技術(shù)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究中的應(yīng)用
    1.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬在生物學(xué)中的應(yīng)用
        1.3.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬在研究配體與蛋白相互作用過(guò)程中的應(yīng)用
        1.3.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬在研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能中的應(yīng)用
        1.3.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬在研究蛋白質(zhì)分子通道的應(yīng)用
        1.3.4 分子動(dòng)力學(xué)模擬在核酸分子研究中的應(yīng)用
    1.4 分子動(dòng)力學(xué)模擬在蛋白結(jié)構(gòu)研究中的優(yōu)勢(shì)
    1.5 論文的選題思路與研究?jī)?nèi)容
        1.5.1 論文的選題思路
        1.5.2 蛋白分子模型的選擇
        1.5.3 論文的研究?jī)?nèi)容
第2章 理論基礎(chǔ)與計(jì)算方法
    2.1 分子對(duì)接
        2.1.1 分子對(duì)接原理
        2.1.2 分子對(duì)接的方法與采樣方法
        2.1.3 分子對(duì)接結(jié)果的評(píng)估
    2.2 常規(guī)分子動(dòng)力學(xué)模擬
        2.2.1 經(jīng)典的力學(xué)模型
        2.2.2 分子力場(chǎng)
        2.2.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬常用的積分方法
        2.2.4 分子動(dòng)力學(xué)模擬的系綜
        2.2.5 分子動(dòng)力學(xué)模擬的邊界條件
        2.2.6 分子動(dòng)力學(xué)模擬的初始條件
        2.2.7 分子動(dòng)力學(xué)模擬的基本流程
    2.3 拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬
    2.4 平均力勢(shì)的計(jì)算
    2.5 結(jié)合自由能計(jì)算
    2.6 主成分分析(Principle component analysis,PCA)
    2.7 協(xié)方差矩陣
第3章 MEK1二級(jí)結(jié)構(gòu)變化影響其催化活性的分子機(jī)制
    3.1 引言
    3.2 具體的研究方法
        3.2.1 體系準(zhǔn)備
        3.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        3.2.3 蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)分析
        3.2.4 網(wǎng)絡(luò)中心性分析
    3.3 計(jì)算結(jié)果與討論
        3.3.1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)波動(dòng)性的分析
        3.3.2 野生型與突變體MEK1的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)分析
        3.3.3 Activation segment位置上Helix的消失對(duì)MEK1活性的影響
        3.3.4 有活性突變破壞Activation segment與C Helix之間的相互作用
        3.3.5 突變對(duì)于Pro_rich loop的影響
        3.3.6 PCA和協(xié)方差分析
        3.3.7 有活性突變可以降低抑制劑對(duì)MEK1 的抑制作用
    3.4 本章小結(jié)
第4章 玉米赤烯酮降解酶二級(jí)結(jié)構(gòu)變化影響其對(duì)α-ZOL降解效率的分子機(jī)制
    4.1 引言
    4.2 具體的研究方法
        4.2.1 體系準(zhǔn)備
        4.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        4.2.3 丙氨酸掃描
    4.3 計(jì)算結(jié)果與討論
        4.3.1 四種復(fù)合物合物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性
        4.3.2 ZHD結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)分析
        4.3.3 WT和V153H ZHD構(gòu)象的比較
        4.3.4 V153Hα-ZOL可導(dǎo)致催化中心變成有活性的狀態(tài)
        4.3.5 PCA和協(xié)方差分析
        4.3.6 丙氨酸掃描的結(jié)果
    4.4 本章小結(jié)
第5章 嗜熱菌Argonaute蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)變化影響其催化活性的分子機(jī)制
    5.1 引言
    5.2 具體的研究方法
        5.2.1 蛋白體系的準(zhǔn)備
        5.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        5.2.3 簇分析
        5.2.4 結(jié)合自由能的計(jì)算
    5.3 計(jì)算結(jié)果與討論
        5.3.1 TtAgo在不同溫度中的穩(wěn)定性
        5.3.2 不同溫度對(duì)TtAgo蛋白構(gòu)象的影響
        5.3.3 不同溫度對(duì)TtAgo蛋白通道的影響
        5.3.4 不同溫度模擬體系的簇分析
        5.3.5 TtAgo蛋白與核酸結(jié)合情況的分析
    5.4 本章小結(jié)
第6章 基于多重分子動(dòng)力學(xué)模擬研究轉(zhuǎn)氨酶BtrR催化選擇特異性
    6.1 引言
    6.2 具體的研究方法
        6.2.1 體系準(zhǔn)備
        6.2.2 常規(guī)分子動(dòng)力學(xué)模擬
        6.2.3 拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬
        6.2.4 MM-GBSA計(jì)算
    6.3 計(jì)算結(jié)果與討論
        6.3.1 產(chǎn)物的優(yōu)化以及與BtrR的相互作用
        6.3.2 兩個(gè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和波動(dòng)性分析
        6.3.3 β-valienamine/valienamine對(duì)BtrR與PLP的結(jié)合的影響
        6.3.4 與valienamine相比,β-valienamine能使BtrR蛋白通道變寬、變直
        6.3.5 β-valienamine和 valienamine從 BtrR的解離過(guò)程
    6.4 本章小結(jié)
第7章 結(jié)果與展望
    7.1 研究結(jié)果
        7.1.1 二級(jí)結(jié)構(gòu)變化可調(diào)控蛋白從Close狀態(tài)變成Open狀態(tài)
        7.1.2 二級(jí)結(jié)構(gòu)變化可以改變催化中心與底物之間的相對(duì)位置
        7.1.3 二級(jí)結(jié)構(gòu)變化可以改變重要?dú)埢c活性中心的相對(duì)位置
        7.1.4 二級(jí)結(jié)構(gòu)變化可以改變活性中心與輔酶的相對(duì)位置
    7.2 研究展望
參考文獻(xiàn)
作者簡(jiǎn)介及攻讀博士學(xué)位期間取得的科研成果
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Molecular dynamics simulations exploring drug resistance in HIV-1 proteases[J]. GU Hui 1 ,CHEN HaiFeng 1 ,WEI DongQing 1 &WANG JingFang 2,3 1College of Life Sciences and Biotechnology,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200240,China; 2Shanghai Centre for Systems Biomedicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200240,China; 3 Shanghai Centre for Bioinformation Technology,Shanghai 200035,China.  Chinese Science Bulletin. 2010(24)
[2]分子動(dòng)態(tài)模擬及其在生物大分子研究中的應(yīng)用[J]. 莫莉,黃大毛,唐發(fā)清.  生命的化學(xué). 2007(03)
[3]光譜法在分子之間相互作用研究中的應(yīng)用[J]. 劉崢,夏之寧.  激光雜志. 2001(06)

碩士論文
[1]進(jìn)化算法在分子對(duì)接中的研究與應(yīng)用[D]. 劉燕茹.天津師范大學(xué) 2009



本文編號(hào)：3644240