作為血小板質(zhì)膜上重要的力敏感蛋白,β3整合素雙向傳遞跨膜信號,在血小板止血功能的發(fā)揮中扮演著重要的角色。通常在雙向信號通路中,Talin與β3整合素結(jié)合,并橋接Actin以力-化學(xué)耦連的調(diào)控機制傳導(dǎo)胞內(nèi)細(xì)胞骨架收縮拉力和胞外血流剪應(yīng)力,促進整合素活化并介導(dǎo)血小板鋪展和聚集。因此,整合素與Talin的連接復(fù)合物作為連接胞外配體和胞內(nèi)細(xì)胞骨架的橋梁必須有良好的機械穩(wěn)定性,才能承受胞內(nèi)外機械力并傳導(dǎo)力學(xué)信號,介導(dǎo)血小板的聚集和鋪展。整合素尾部與Talin結(jié)合的結(jié)構(gòu)簡單、親和性低,其如何能夠承受并傳遞來自胞內(nèi)外所有作用力仍然是一個謎。以往的研究主要集中在Talin ROD結(jié)構(gòu)域力依賴性的隨機展開和重新折疊使得Talin作為一個有效的力緩沖器。但整合素與Talin的連接部分即整合素胞質(zhì)尾部與Talin頭部F3結(jié)構(gòu)域復(fù)合體的力學(xué)穩(wěn)定性尚不清楚。由于傳統(tǒng)的生物實驗方法不能反映出蛋白分子在原子層面的動態(tài)構(gòu)象變化和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),這里我們采用分子動力學(xué)模擬（Molecular dynamics,MD）方法研究β3整合素胞質(zhì)遠(yuǎn)膜端與Talin頭部F3結(jié)構(gòu)域復(fù)合物（β3/F3）在不同機械微環(huán)境下的構(gòu)象變化和機械穩(wěn)... 

【文章來源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

a)血小板在受損血管壁上形成止血斑塊

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文2TXA2，凝血酶等釋放，并且協(xié)同CPVI與膠原作用介導(dǎo)β3整合素的活化（圖1-2a）[9]。另外釋放在血液中的凝血酶和ADP等可溶性受體激動劑又可以通過GPCR信號通路“由內(nèi)而外（Inside-out）”活化β3整合素，誘導(dǎo)血小板表面的整合素從低到高親和狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，從而增強血小板整合素與其配體的結(jié)合能力，促成血小板的穩(wěn)定粘附（圖1-2b）。同時，整合素與其配體的結(jié)合觸發(fā)“由外向內(nèi)（Outside-in）”的信號通路，導(dǎo)致血小板鋪展、蔓延，顆粒物分泌，募集外周血中未激活的血小板及介導(dǎo)血小板之間的聚集等，最終“由內(nèi)而外”與“由外而內(nèi)”的信號通路交聯(lián)作用共同調(diào)節(jié)血小板的凝止血功能[5]。從圖1-2可以發(fā)現(xiàn)，無論是由vWF所介導(dǎo)的整合素活化，還是由可溶性激動劑所介導(dǎo)的整合素活化，其活化整合素的最后一步都是將活化信號傳導(dǎo)至胞內(nèi)適配蛋白Talin，由Talin結(jié)合整合素最終導(dǎo)致整合素的活化[9]。因此，Talin與β3整合素的相互作用在血小板激活及發(fā)揮其凝血功能中至關(guān)重要。圖1-2a)粘附配體與血小板受體介導(dǎo)αIIbβ3整合素激活的信號通路[9]。b)多種凝血酶受體協(xié)同活化αIIbβ3整合素的信號通路[9]。Fig.1-2a)ThesignalingpathwaysofthemajorplateletreceptorsforadhesiveligandsleadingtointegrinαIIbβ3activation.b)SynergyamongmultiplethrombinreceptorsignalingpathwaysleadingtointegrinαIIbβ3activation.1.1.1血小板上β3整合素的結(jié)構(gòu)與功能整合素（Integrin）家族是黏附分子中的一個大家族，能與其他細(xì)胞黏附分子相互作

藕磐?匪?虼?菘縋ば藕牛?鶻謚釗緇?逕?�、山z諦薷醇?血栓形成等多種生理功能[10]。整合素是由α和β兩個亞基以非共價的方式組合而成的異源二聚體。每個亞基主要由一個大型的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和非結(jié)構(gòu)化的的胞內(nèi)區(qū)組成[11]。α和β亞基共同構(gòu)成的胞外區(qū)域是整合素分子主要配體（FA,FilaminA;ICAM-1,intercellularcelladhesionmolecule-1）的結(jié)合部位，而胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域則為胞內(nèi)適配體（如Talin、Kindlin）、信號蛋白和細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白提供結(jié)合位點[12]。整合素的α亞基共有18種亞型，約由1,000個氨基酸殘基組成，包括如圖1-3a所示的7個結(jié)構(gòu)域。整合素的8種β亞基分別是β1、β2、β3、β4、β5、β6、β7和β8，大約由700個氨基酸殘基組成，包括胞外8個結(jié)構(gòu)域、跨膜域和胞內(nèi)域等，共10個結(jié)構(gòu)域（圖1-3a）。不同亞型的α亞基和β亞基以限制性的方式結(jié)合，可以形成至少24種不同的整合素，其表現(xiàn)出明顯不同的配體結(jié)合屬性（圖1-3b），廣泛影響各種細(xì)胞生理功能[13,14]。圖1-3a)整合素結(jié)構(gòu)示意圖[15]。b)整合素家族示意圖[14]。Fig.1-3a)Thestructureoftheintegrin.b)Representationoftheintegrinfamily.其中存在于人類血小板中的整合素主要包括兩個亞型：β1、β3，其與不同α亞基結(jié)合形成共5種不同的整合素。血小板上共發(fā)現(xiàn)三個β1整合蛋白，即α2β1、α5β1、α6β1，這些整合素促進血小板在細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如膠原蛋白、纖連蛋白等上的粘附[16,17]。另外，存在于血小板上的兩個β3整合蛋白分別是αvβ3和αIIbβ3[17]。然而，每個血小板上αvβ3整合素只有幾百個拷貝數(shù)，其在血小板上的功能仍然知之甚少[18]。相比之

【參考文獻】：
期刊論文
[1]《中國心血管病報告2018》概要[J]. 胡盛壽,高潤霖,劉力生,朱曼璐,王文,王擁軍,吳兆蘇,李惠君,顧東風(fēng),楊躍進,鄭哲,陳偉偉.  中國循環(huán)雜志. 2019(03)



本文編號：3508707