季節(jié)性流感肆虐和全球性流感大爆發(fā)嚴重威脅人類公共健康,給個人和政府機構(gòu)造成了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。目前流感臨床治療面臨用藥種類少且耐藥突變株大量出現(xiàn)的挑戰(zhàn),因此急需開發(fā)新的有效藥物充實流感治療“武器庫”。近年來,參與抗病毒天然免疫調(diào)控的宿主因子被廣泛報道,由于宿主因子不易突變,具有更高的抗耐藥性門檻,因此這些宿主因子的鑒定為臨床藥物開發(fā)提供了潛在的藥物靶點�？共《咎烊幻庖叻磻�(yīng)在病原體清除以及促進適應(yīng)性免疫應(yīng)答等方面發(fā)揮著重要作用,它的失調(diào)可能會導(dǎo)致機體組織損傷或病毒在體內(nèi)的大量擴散。基于全基因組基因干擾組學(xué),我們發(fā)現(xiàn)兩個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子PCF11和SNW1,它們在甲型流感病毒（IAVs）誘導(dǎo)的抗病毒天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要調(diào)控作用。研究表明IAV感染導(dǎo)致了大量宿主基因轉(zhuǎn)錄本3’末端剪切出現(xiàn)異常,無法轉(zhuǎn)錄成成熟的mRNA從而減弱了機體的抗病毒反應(yīng)。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子PCF11在某些基因mRNA的polyA加尾和3’末端剪切過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。本研究發(fā)現(xiàn)IAV感染導(dǎo)致了 PCF11表達量顯著下降,自噬抑制劑bafilomycin A1完全抑制了病毒誘導(dǎo)的PCF11降解,表明病毒誘導(dǎo)的自噬促進... 

【文章來源】：南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】：118 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－２?Ｔｏｌｌ樣受體家族ｉ只別不同的病毒組分誘導(dǎo)抗病毒天然免疫反應(yīng)［６８］??Ｔｏｌｌ樣受體家族中，部分成員被報道參Ｕ調(diào)節(jié)人體的抗病海免疫反應(yīng)

ｍｒｆｒｖｗｎ??Ｖｉｒａｌ?ｓｓＲＮＡ?＾ＣＳＢＤＣ＾??Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ?Ｐｏｘｖｉｒｕｓ?Ｐｏｘｖｉｒｕｓ??ｖｉａｌｄｓＤＮＡ?（＾）ＰＹＤ?ＳＰ＞－２＾—＾??Ｐｒｏ－ｃａｓｐａ￥ｅ－１??ＬＲＲｓ?ＡＳＣ?＿?丄??ｐＳｔｈｓ??＾?ＮｆｆｆＴｒ?ＮＳＳＢＥ）??＾＾＾ＡＡＡ／?Ａｃｆ?ｉｖ?一??Ｅ？—－１??ＲＮＡ?ｈ＾ｋａｉｅ?ｒ?ｖ１）??ｄｏｍａｉｎ?ｗ??Ｖｉｒａｌ?ｓｓＲＮＡ?Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ?ｖｉｒｕｉ?ＮＳ１??圖１－３炎癥小體參與抗病毒天然免疫反應(yīng)［１０５］??另一類ＮＬＲｓ家族成員ＮＯＤ２報道可以激活ＭＡＰＫ、ＮＦ－ｋＢ以及ＩＲＦ５信號??通路［１０２，１２０，１２１］。ＮＯＤ２在感知病原體信號后，通過自身的ＣＡＲＤ結(jié)構(gòu)域招募??適配蛋白ＲＩＰ２，然后ＲＩＰ２通過與ＩＫＫｙ（ＮＥＭ０）和ＴＡＫ１結(jié)合，促進了?ＩＫＫｙ的??ｋ６３位的多聚泛素化修飾和ＴＡＫ１的磷酸化，ＴＡＫ１進一步磷酸化１ＫＫ｛３從而激??活ＩＫＫ復(fù)合物，ＩＫＫ激酶磷酸化ＩｋＢｏｃ導(dǎo)致了它的蛋白酶體途徑降解，釋放轉(zhuǎn)錄??因子ｐ６５，激活了?ＮＦ－ｋＢ信號通路進而調(diào)控炎癥反應(yīng)［１２２－１２６］。與此Ｎ時，Ｎ０Ｄ２??也通過ＲＩＰ２直接激活ＭＡＰＫ通路［１２６］。另外，研究表明一些單鏈ＲＮＡ病毒如??ＲＳＶ、ＶＳＶ和甲型流感病毒都可以激活ＮＯＤ２誘導(dǎo)的ＩＲＦ３信號通路的活化從??而促進Ｉ型千擾素的產(chǎn)生，合成的ｓｓＲＮＡ和純化的病毒ｓｓＲＮＡ轉(zhuǎn)染細胞后仍然??可以活化ＩＲＦ３通路［１２７，１２８］。ＮＯＤ２敲除小鼠在感染甲型流感病毒后，體內(nèi)Ｉ型??干擾素明顯下降，病理程度加重［１２９］。當

＊??／ＸＸＸ?’?ｄ？ＲＮＡ?ｓｓＵ＾Ｘ?ＩＦＮｓ?Ｊ＃?■士?Ｊｆｔ??ＲＫ－１?Ｔ?ｔ?Ｉ??ｉ?■ＢＨｌｉＴｉ?ｍ?ＴＩ?ＲＴＬＷ？＾?ｐ??ＭＷＨ??＞＾＿５丨１??？：ｕ、Ｉ??＾ＦＪ?＾ＲＦ７?？ｉＲＦ．？?？ＩＲＦ７?Ｊ??１ＶＦ—ｋＢ?ＮＦ－ｋＢ?ＮＦｋＢ?／??／?Ｊｉｍｙ?ＩＳ＆ＦＪ??、＊?ｙ??＾ＲＦ７?Ｊ??ＮＦ?ｋＢ?Ｉ?？ＴＦＮ、?ｎＷｙ?ｊ?＞＼Ｓ（；ｓ??ｘｘＶｊｒｒｘｘｘｘＫＸｘｘｘｘｘｘｘｘｔ?ｉ＾ｒｅｊｘｘ??圖１－５流感病毒感染誘導(dǎo)了廣泛的抗病毒天然免疫反應(yīng)［１４５］??研究表明，Ｔｏｌ丨受體家族中ＴＬＲ３和ＴＬＲ７在ＩＡＶｓ引起的天然免疫調(diào)控發(fā)??揮重要的調(diào)節(jié)作用［１４６，１４７］。在感染過程中，ＩＡＶｓ首先感染上下呼吸道細胞，??經(jīng)內(nèi)吞作用進入細胞內(nèi)，ｓｓＲＮＡ遺傳物質(zhì)進入細胞核進行相應(yīng)的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，??在復(fù)制過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物雙鏈ＲＮＡ被ＴＬＲ３捕捉，ＴＬＲ３隨即招募適配蛋??白ＴＲＩＦ，激活ＴＢＫｌ／ＩＫＫｓ復(fù)合物從而最終活化ＩＲＦ３和ＮＦ－ｋＢ信號通路，誘導(dǎo)??Ｉ型干擾素和炎癥因子的產(chǎn)生［１４８］。ＴＬＲ７主要識別ｓｓＲＮＡ且主要在巨噬細胞和??樹突狀細胞中高表達，當病毒擴散進入這些細胞時，經(jīng)內(nèi)體酸化去殼釋放其單鏈??遺傳物質(zhì)，這時ＴＬＲ７可以成功識別這些外來的病毒ｓｓＲＮＡ，起始免疫信號，??ＴＬＲ７主要依賴ＭｙＤ８８將信號傳遞下去并進一步激活ＩＲＦ７和ＮＦ－ｋＢ信號通路，??誘導(dǎo)相應(yīng)的Ｉ型干擾素和炎癥因子的產(chǎn)生［１４７］。ＲＩＧ－Ｉ可以識別５末端三磷酸化??的單鏈ＲＮＡ，因此是主要的識別病毒ｓｓＲＮＡ和轉(zhuǎn)錄中間體的ＲＩＧ－Ｉ樣受體家


本文編號：3425252