隨著對細胞死亡研究的不斷深入,不同程序性細胞死亡之間的相似、差異和交互串聯(lián)關系逐漸被發(fā)現(xiàn)。細胞凋亡、細胞焦亡、壞死性凋亡是常見的程序性死亡。它們之間在形態(tài)和分子機制方面存在一些相似和不同之處。本文就細胞凋亡、細胞焦亡和壞死性凋亡的異同和交互進行綜述,以便清晰地認識這些程序性細胞死亡,為疾病靶點的藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。 

【文章來源】：生命的化學. 2020,40(11)CSCD

【文章頁數(shù)】：9 頁

【部分圖文】：

外部凋亡途徑模式圖

(3)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激產(chǎn)生的信號傳導可以調(diào)節(jié)Bcl-2家族蛋白(Bim、Noxa、Puma)和死亡受體途徑導致細胞凋亡[10]。文獻報道，死亡受體5(death receptor 5,DR5)和Caspase-8在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的細胞凋亡中是不可缺少的[11]。2 細胞焦亡(pyroptosis)

在TNF-α與質(zhì)膜上TNFR1結(jié)合后，募集下游蛋白分子形成復合物I。受體相互作用蛋白1(receptorinteracting protein kinase 1,RIP1)從細胞膜上解離進入細胞質(zhì)，使得RIP1轉(zhuǎn)變?yōu)榇偎劳龅鞍譡19]。根據(jù)刺激因素或細胞微環(huán)境的不同，復合物I會通過RIP1調(diào)控下游激活不同的信號路徑，引起凋亡和壞死性凋亡兩種死亡方式。RIP1的Lys63結(jié)構(gòu)域多泛素化促進Ikappa B激酶(Ikappa B kinase,IKK)和轉(zhuǎn)化生長因子激酶(TGFβ-activated kinase,TAK)募集成復合物，TAK和IKKα/IKKβ復合物均激活NF-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)促進細胞存活(NF-κB依賴性，如圖1所示)[20-21]。另外，IKKα/IKKβ、TANK結(jié)合激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)、IKKε還使得RIP1磷酸化失活，防止其易位成復合物II，從而阻止RIP1依賴性細胞死亡(非NF-κB依賴性)[22-23]。細胞內(nèi)促死亡蛋白RIP1促使募集pro-Caspase-8，產(chǎn)生活化的Caspase-8，則發(fā)生細胞凋亡[24-25]。若胞內(nèi)Caspase-8被抑制或無Caspase-8表達，招募RIP3形成RIP1-RIP3復合體，引起RIPK3磷酸化募集執(zhí)行蛋白混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣假激酶(mixed lineage kinase domain like pseudokinase,MLKL)，形成壞死體(也被稱為復合物IIb)，引發(fā)細胞發(fā)生壞死性凋亡(圖4)[2 6-2 7]。TNF-α誘導的凋亡過程中，激活的RIPK1作為中間體橋接復合物I和復合物II[28]。通過形成iu RIP1連接復合物I和復合物II，其在部分壞死性凋亡中也能觀察到，可用來確定復合物I破壞結(jié)果的標志物[28]。復合物I會通過調(diào)控RIP1功能轉(zhuǎn)換，最終決定細胞是存活、凋亡還是壞死性凋亡。


本文編號：3378546