研究背景:2017年,WHO發(fā)布一項報告列出嚴重威脅人類健康的12種耐藥細菌,其中鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）位列“榜首”。鮑曼不動桿菌感染人群主要為住院患者,尤其是重癥病人,最主要的感染類型為肺炎。多重耐藥鮑曼不動桿菌呈世界性流行,使其臨床治療面臨嚴峻挑戰(zhàn)。疫苗可從源頭上控制耐藥細菌的感染與傳播,是一種經(jīng)濟有效的防治手段。鮑曼不動桿菌疫苗接種的目標人群主要為住院病人,疫苗接種時間窗口要求很短,希望在接種后3至7天快速起效,盡早產(chǎn)生免疫保護效果。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),用鮑曼不動桿菌滅活全菌（Invactivated whole cell,IWC）疫苗單次滴鼻免疫小鼠可快速對致死劑量鮑曼不動桿菌攻毒起到100%的保護效果,IWC疫苗的這種快速保護效應在T、B細胞缺陷的Rag1-/-小鼠中同樣存在,且宿主應答動力學研究顯示疫苗免疫7天后攻毒引發(fā)了記憶性應答,提示IWC疫苗的快速免疫保護效應依賴于天然免疫記憶。天然免疫記憶是指天然免疫細胞可在初次免疫暴露后被代謝和表觀重編程而儲存免疫記憶,再次接受刺激時可呈現(xiàn)增強的宿主防御反應。mTOR-HIF-1α信號通路... 

【文章來源】：中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學重慶市

【文章頁數(shù)】：135 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

鮑曼不動桿菌臨床菌株在序列型和克隆復合物中的分布

陸軍軍醫(yī)大學博士學位論文28表2-5.六株高毒力鮑曼臨床株低劑量攻毒死亡率菌株死亡率(%)aSJZ1020SJZ2440SJZ2620SJZ280SJZ3020SJZ310a分別用六株高毒力鮑曼臨床株氣管插管感染小鼠，攻毒劑量1×107CFU(n=5)。2.3.3鮑曼不動桿菌高毒力臨床菌株致死性小鼠肺炎模型建立考慮到SJZ24是30個分離株中毒力最強的，也屬于最流行的ST2基因型，因此，我們選擇SJZ24作為高毒力菌株代表，來進一步建立小鼠致死性肺炎模型，明確其感染特征，以用于后續(xù)疫苗評價。首先我們用梯度劑量的SJZ24對小鼠進行氣管插管感染，以摸索合適的SJZ24感染劑量（最低全部致死劑量）。結(jié)果顯示，感染1×106CFUSJZ24的小鼠無死亡，感染1×107CFU的小鼠出現(xiàn)中度臨床癥狀，在感染第2天體重下降最多，死亡率為40%；存活下來的小鼠從第三天開始恢復；感染5×107、1×108CFU的小鼠均在48小時內(nèi)死于感染（圖2-2）。結(jié)果表明，鮑曼不動桿菌SJZ24可引起致死性小鼠肺部感染，且死亡率具有感染劑量依賴性�？紤]到5×107CFU對小鼠的致死率已可達到100%，后續(xù)可以此作為感染劑量評價疫苗保護性。圖2-2.小鼠對SJZ24肺部感染的易感性。Figure2-2.SusceptibilityofmicetoSJZ24lunginfection.Micewereintratracheallyinoculatedwith1×106,1×107,5×107,or1×108CFUofSJZ24(n=5).Thesurvivalrate,bodyweight,andclinicalscoreofmiceweremonitoredfor7days.

陸軍軍醫(yī)大學博士學位論文30圖2-3.小鼠氣管插管感染致死劑量SJZ24后的定植病理及免疫應答。Figure2-3.Pathologyandimmuneresponseofmiceintratracheallyinfectedwith5×107CFUofSJZ24.(A)Bacterialburdensinthebloodandrespectiveorgansweredeterminedbyquantitativebacteriologyat4and24hpi.(B)Histopathologicalexaminationoflungsectionsat0h,4hpi,24hpi,and48hpi(aboutthetimeofdeath).Allimagesare200×magnification.(C)Cytokinelevelsinthelungtissueatdifferenttimepointspostinfectionweredeterminedbyreal-timePCR.(D)ImmunecellresponsesinBALFweredeterminedat0h,4hpi,and24hpi.Dataareexpressedasmeans±SEM,P<0.05(*),P<0.01(**),andP<0.001(***)comparedtothefirsttimepoint.

【參考文獻】：
博士論文
[1]鮑曼不動桿菌滅活全菌疫苗快速免疫保護效應及機制研究[D]. 顧浩.中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學 2019



本文編號：3275548