自噬（autophagy）是真核細胞特有,進化上高度保守的依賴于溶酶體（lysosome）功能的一條重要降解途徑。真核細胞通過自噬,將細胞內錯誤折疊的蛋白質聚集體和受損的細胞器等細胞組分運送至溶酶體降解,維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定。自噬的發(fā)生過程中,先在內質網附近生成獨立的隔離膜（isolation membrane）,隔離膜不斷延伸和長大,同時包裹細胞內待降解的底物,閉合成為雙層膜結構的自噬體（autophagosome）,最后自噬體和溶酶體融合使自噬底物在溶酶體中降解。微管相關蛋白1輕鏈3（MAP1LC3/LC3）家族在自噬體的形成中發(fā)揮至關重要的作用。最近,我們研究組的研究表明,只有從細胞核內移位至細胞質中的LC3才具有參與自噬體形成的能力。饑餓誘導自噬發(fā)生時,細胞核內脫乙�；腖C3與腫瘤蛋白 p53 誘導核蛋白 2（tumor protein p53-inducible nuclear protein 2,TP53INP2）結合,在TP53INP2的幫助下,LC3從細胞核移位至細胞質完成脂質化修飾,參與自噬體的生成。有趣的是,TP53INP2移位至細胞質后,大量定位于自噬體,強烈提... 

【文章來源】：浙江大學浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１自唾發(fā)生過程概述【摘自（ＬｅｖｉｎｅａｎｄＫｒｏｅｍｅｒ，?２０１９）】??

２ＴＰ５３１ＮＰ２／ＤＯＲ攜帶ＬＣ３出核參與自噬發(fā)生【摘自（Ｈｕａｎｇｅｔａｌ，２０１５）】??有意思的是，ＴＰ５３ＩＮＰ２移位至細胞質后，大量定位在自噬體上（Ｈｕａｎｇ?ｅｔａｌ．，），提示胞質中的ＴＰ５３ＩＮＰ２調控自噬的可能性。有研究表明，細胞質中的??ＩＮＰ２能夠與自嗤前體定位的跨膜蛋白液泡膜蛋白Ｋｖａｃｕｏｌｅ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?ｐｒｏｔｅｉｎ??ＭＰ１）相互作用（Ｎｏｗａｋ?ｅｔ?ａｌ，２００９）；利用ＲＮＡ干擾技術在細胞中敲低??／ｙＶＰ２，能夠抑制ＢＥＣＮ１和ＬＣ３的自噬體定位，從而抑制自噬的發(fā)生（Ｎｏｗａｋ???２００９）。根據以上結果，他們提出ＴＰ５３ＩＮＰ２作為一個支架蛋白，招募ＢＥＣＮ１??Ｃ３定位于自噬前體，促進自噬前體的長大（Ｎｏｗａｋ?ｅｔａｌ，?２００９）。但是，后續(xù)??究發(fā)現，無論在哺乳動物細胞中敲除ＦＡ／／３／還是在線蟲中敲除ＦＡ／Ｐ／的同源??ｅｐｇ－Ｊ，不但不會抑制反而會增強ＢＥＣＮＩ和ＬＣ３的自嗟前體定位（Ｉｔａｋｕｒａ?ｅｔ?ａｌ．，??－ｐ

２０１５）。目前的研究表明，Ｅ３連接酶ｐａｒｋｉｎ可以特異性地定位到去極化的線粒體??外膜，通過泛素化線粒體膜蛋白如ＶＤＡＣ等，給損傷的線粒體加上泛素標記，誘??導其通過自嗟降解（圖３）?（Ｇｅｉｓｌｅｒ?ｅｔ?ａｌ．，２０１０）。ｐａｒｋｉｎ的線粒體定位依賴于線??粒體上的蛋白激酶ＰＩＮＫ１。在健康的線粒體中，ＰＩＮＫ１會被線粒體水解酶ＰＡＲＬ??切割，不能穩(wěn)定地定位在線粒體上（Ｍｅｉｓｓｎｅｒ?ｅｔａｌ．，?２０１１）；當線粒體受到損傷，??線粒體水解酶ＰＡＲＬ失活導致無法水解ＰＩＮＫ１，ＰＩＮＫ１能穩(wěn)定地定位在線粒體外??膜上（Ｍｅｉｓｓｎｅｒｅｔａｌ．，２０１１）。ＰＩＮＫ１通過和ｐａｒｋｉｎ直接相互作用，招募ｐａｒｋｉｎ定??位到線粒體表面，在線粒體表面合成泛素鏈；同時，ＰＩＮＫ１能夠通過鱗酸化ｐａｒｋｉｎ??８２??


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