胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中由于細(xì)胞快速增值和自我更新導(dǎo)致細(xì)胞復(fù)制壓力增加,引起DNA損傷,進(jìn)而對(duì)多能細(xì)胞基因組穩(wěn)定造成威脅。體細(xì)胞中DNA損傷積累會(huì)引起基因功能的缺失或增加,最終可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。然而干細(xì)胞DNA損傷會(huì)遺傳給分化的各種類型的細(xì)胞和器官。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在形態(tài),功能和基因表達(dá)等方面與胚胎干細(xì)胞類似,給臨床上個(gè)體化治療帶來(lái)希望,但是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞基因組穩(wěn)定性和致癌性使iPSCs在臨床上的應(yīng)用上存在安全隱患。有研究表明體細(xì)胞重編程過(guò)程中四因子的表達(dá)和細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化成多能干細(xì)胞過(guò)程中細(xì)胞復(fù)制壓力增加,導(dǎo)致DNA損傷積累,從而影響重編程效率和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的基因組穩(wěn)定。所以提高重編程效率和維持誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性對(duì)多能干細(xì)胞在臨床上的應(yīng)用有著重要的研究意義�；蚪M穩(wěn)定性維持對(duì)于準(zhǔn)確傳播遺傳信息至關(guān)重要。它依賴于染色體的成功復(fù)制,以及隨后染色體在有絲分裂期間的均勻分離。Plk1-interacting checkpoint "helicase"（PICH）是一種DNA移位酶,在細(xì)胞有絲分裂其有著特別的功能[1]。是有絲分裂后期超細(xì)纖維橋（UFBs）上的生物標(biāo)志物。UFBs對(duì)... 

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DNA復(fù)制過(guò)程中的中間物質(zhì)和主要的DNA損傷通路[18]

多種內(nèi)源和外源因素引起的復(fù)制壓力誘導(dǎo)產(chǎn)生單鏈DNA被RPA識(shí)別招募ATRIP,Rad17和9-1-1復(fù)合體,這些復(fù)合體與TOPBP1一起激活A(yù)TR激酶,抑制新產(chǎn)生的復(fù)制延遲,并激活S期檢查位點(diǎn),使細(xì)胞擁有恢復(fù)的時(shí)間。有研究表明MRN和RAD51在復(fù)制壓力存在時(shí)也能被招募到單鏈DNA上,對(duì)復(fù)制叉的重啟有著重要的作用。ATR通路缺陷時(shí),檢查點(diǎn)激活失敗導(dǎo)致復(fù)制叉崩塌產(chǎn)生雙鏈DNA斷裂。雙鏈DNA斷裂有可能通過(guò)招募CtIP和RAD51進(jìn)行同源重組修復(fù)。然而ATR缺失復(fù)制壓力造成復(fù)制不完全的基因組片段造成DNA結(jié)構(gòu)異常,最終引起起因組不穩(wěn)定發(fā)生。致癌基因表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞快速增殖,是癌癥發(fā)生的早期的標(biāo)志性事件,細(xì)胞快速增殖導(dǎo)致復(fù)制壓力增加和基因組不穩(wěn)定發(fā)生。癌癥發(fā)生前,細(xì)胞DNA損傷應(yīng)答通過(guò)激活細(xì)胞凋亡和衰老阻止癌癥的發(fā)生,如果細(xì)胞中這些檢查位點(diǎn)沒(méi)有被激活,細(xì)胞從衰老和凋亡中逃脫并實(shí)現(xiàn)由癌前損傷向癌癥的轉(zhuǎn)變的過(guò)程。

在體細(xì)胞中,細(xì)胞發(fā)生DNA雙鏈斷裂時(shí),ATM主要負(fù)責(zé)H2AX蛋白的磷酸化[46]。但是在干細(xì)胞中,發(fā)生DNA損傷時(shí),ATM和ATR都能夠使H2AX發(fā)生磷酸化。因此,與體細(xì)胞相比,干細(xì)胞中ATR和ATM的功能發(fā)生重疊。因此干細(xì)胞中抑制ATM,DNA損傷修復(fù)水平下降25%,然而體細(xì)胞中抑制ATM,DNA損傷修復(fù)水平下降50%。所以干細(xì)胞中充裕的ATM和ATR的功能能夠高效的激活DNA雙鏈損傷修復(fù)應(yīng)答[47,48]。1.3 PICH與基因組穩(wěn)定性

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Human embryonic stem cell lines derived from the Chinese population[J]. Zhen Fu FANG1,2, Fan JIN3, Hui GAI1, Ying CHEN1, Li WU1, Ai Lian LIU1, Bin CHEN1, Hui Zhen SHENG1,2,* 1Center for Developmental Biology, Xinhua Hospital, Shanghai Second Medical University, 1665 Kong Jiang Road, Shang- hai 200092, China 2Laboratory of Stem Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China 3In vitro Fertilization Center of Women’s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Zhejiang 310006, China.  Cell Research. 2005(05)



本文編號(hào)：3095312