胚胎干細胞和誘導(dǎo)多能干細胞中由于細胞快速增值和自我更新導(dǎo)致細胞復(fù)制壓力增加,引起DNA損傷,進而對多能細胞基因組穩(wěn)定造成威脅。體細胞中DNA損傷積累會引起基因功能的缺失或增加,最終可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。然而干細胞DNA損傷會遺傳給分化的各種類型的細胞和器官。誘導(dǎo)多能干細胞在形態(tài),功能和基因表達等方面與胚胎干細胞類似,給臨床上個體化治療帶來希望,但是誘導(dǎo)多能干細胞基因組穩(wěn)定性和致癌性使iPSCs在臨床上的應(yīng)用上存在安全隱患。有研究表明體細胞重編程過程中四因子的表達和細胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化成多能干細胞過程中細胞復(fù)制壓力增加,導(dǎo)致DNA損傷積累,從而影響重編程效率和誘導(dǎo)多能干細胞的基因組穩(wěn)定。所以提高重編程效率和維持誘導(dǎo)多能干細胞的基因組穩(wěn)定性對多能干細胞在臨床上的應(yīng)用有著重要的研究意義�；蚪M穩(wěn)定性維持對于準(zhǔn)確傳播遺傳信息至關(guān)重要。它依賴于染色體的成功復(fù)制,以及隨后染色體在有絲分裂期間的均勻分離。Plk1-interacting checkpoint "helicase"（PICH）是一種DNA移位酶,在細胞有絲分裂其有著特別的功能[1]。是有絲分裂后期超細纖維橋（UFBs）上的生物標(biāo)志物。UFBs對... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

DNA復(fù)制過程中的中間物質(zhì)和主要的DNA損傷通路[18]

多種內(nèi)源和外源因素引起的復(fù)制壓力誘導(dǎo)產(chǎn)生單鏈DNA被RPA識別招募ATRIP,Rad17和9-1-1復(fù)合體,這些復(fù)合體與TOPBP1一起激活A(yù)TR激酶,抑制新產(chǎn)生的復(fù)制延遲,并激活S期檢查位點,使細胞擁有恢復(fù)的時間。有研究表明MRN和RAD51在復(fù)制壓力存在時也能被招募到單鏈DNA上,對復(fù)制叉的重啟有著重要的作用。ATR通路缺陷時,檢查點激活失敗導(dǎo)致復(fù)制叉崩塌產(chǎn)生雙鏈DNA斷裂。雙鏈DNA斷裂有可能通過招募CtIP和RAD51進行同源重組修復(fù)。然而ATR缺失復(fù)制壓力造成復(fù)制不完全的基因組片段造成DNA結(jié)構(gòu)異常,最終引起起因組不穩(wěn)定發(fā)生。致癌基因表達促進細胞快速增殖,是癌癥發(fā)生的早期的標(biāo)志性事件,細胞快速增殖導(dǎo)致復(fù)制壓力增加和基因組不穩(wěn)定發(fā)生。癌癥發(fā)生前,細胞DNA損傷應(yīng)答通過激活細胞凋亡和衰老阻止癌癥的發(fā)生,如果細胞中這些檢查位點沒有被激活,細胞從衰老和凋亡中逃脫并實現(xiàn)由癌前損傷向癌癥的轉(zhuǎn)變的過程。

在體細胞中,細胞發(fā)生DNA雙鏈斷裂時,ATM主要負責(zé)H2AX蛋白的磷酸化[46]。但是在干細胞中,發(fā)生DNA損傷時,ATM和ATR都能夠使H2AX發(fā)生磷酸化。因此,與體細胞相比,干細胞中ATR和ATM的功能發(fā)生重疊。因此干細胞中抑制ATM,DNA損傷修復(fù)水平下降25%,然而體細胞中抑制ATM,DNA損傷修復(fù)水平下降50%。所以干細胞中充裕的ATM和ATR的功能能夠高效的激活DNA雙鏈損傷修復(fù)應(yīng)答[47,48]。1.3 PICH與基因組穩(wěn)定性

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Human embryonic stem cell lines derived from the Chinese population[J]. Zhen Fu FANG1,2, Fan JIN3, Hui GAI1, Ying CHEN1, Li WU1, Ai Lian LIU1, Bin CHEN1, Hui Zhen SHENG1,2,* 1Center for Developmental Biology, Xinhua Hospital, Shanghai Second Medical University, 1665 Kong Jiang Road, Shang- hai 200092, China 2Laboratory of Stem Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China 3In vitro Fertilization Center of Women’s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Zhejiang 310006, China.  Cell Research. 2005(05)



本文編號：3095312