發(fā)布時(shí)間：2020-08-25 00:13

【摘要】：在第二代測(cè)序技術(shù)廣泛應(yīng)用之后,人類基因組測(cè)序數(shù)據(jù)以爆炸式的速度飛速增長(zhǎng)。雖然第二代測(cè)序技術(shù)的廣泛使用為相關(guān)研究累積了大量的測(cè)序數(shù)據(jù),但是得到這些測(cè)序數(shù)據(jù)只是獲取基因組中有效信息的基礎(chǔ),研究的最終目的是要發(fā)現(xiàn)這些堿基對(duì)的排列組合與個(gè)體表型和癌癥疾病的相關(guān)關(guān)系。通過分析和研究基因組數(shù)據(jù)有助于人們了解人類基因的工作原理。第二代測(cè)序數(shù)據(jù)具有片段短,復(fù)雜度高等特點(diǎn),這對(duì)基因組數(shù)據(jù)分析工作提出了更高的挑戰(zhàn)。人類基因組的變異形態(tài)多種多樣,變異的長(zhǎng)度從單個(gè)堿基的水平到染色體水平不等,如何準(zhǔn)確檢測(cè)出變異類型以及相應(yīng)的變異區(qū)域是基因組數(shù)據(jù)分析中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。目前,針對(duì)不同的變異類型,需要利用基因組數(shù)據(jù)中的不同信息來進(jìn)行檢測(cè),至今已有各種各樣的檢測(cè)算法被研究出來。在人類基因組的各種變異形態(tài)中,拷貝數(shù)變異被相關(guān)研究證實(shí)與癌癥疾病具有密切的相關(guān)性。因此,本文則主要聚焦于拷貝數(shù)變異檢測(cè)的相關(guān)研究中。在現(xiàn)有的針對(duì)單樣本的拷貝數(shù)變異檢測(cè)算法中,如果樣本是高覆蓋度和高腫瘤純度的,這些算法已經(jīng)能夠取得不錯(cuò)的檢測(cè)結(jié)果。然而,在低覆蓋度和低腫瘤純度下,這些算法在檢測(cè)精確率,召回率和_1F分?jǐn)?shù)等度量指標(biāo)上表現(xiàn)較差,檢測(cè)結(jié)果并不理想。本文主要針對(duì)單樣本、低覆蓋度和低腫瘤純度的測(cè)序數(shù)據(jù),設(shè)計(jì)相關(guān)拷貝數(shù)變異檢測(cè)算法,研究如何在這些數(shù)據(jù)上給出較高的檢測(cè)精確率和召回率,同時(shí)保證算法的計(jì)算效率。本文首先提出了一種基于孤立森林的拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法CNV_IF,該方法利用樹模型的非線性映射關(guān)系以及集成學(xué)習(xí)算法的優(yōu)點(diǎn),有效地刻畫了每個(gè)滑動(dòng)窗中RD信息的異常性。該算法在訓(xùn)練的過程中,每個(gè)區(qū)域異常值的大小與RD值在樣本中的含量和排序有關(guān),與其絕對(duì)差值無關(guān),有效地解決了拷貝數(shù)變異檢測(cè)中的數(shù)據(jù)不平衡問題。由于CNV_IF在訓(xùn)練過程中未曾考慮相鄰位置的相關(guān)性問題,本文進(jìn)一步提出了一種結(jié)合了孤立森林算法和全變分模型的拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法CNV_IFTV,該方法結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn),將滑動(dòng)窗相鄰位置的相關(guān)關(guān)系加入到模型中,同時(shí)去除掉了區(qū)間內(nèi)部的噪聲信號(hào),使得異常分?jǐn)?shù)作為RD值異常性的度量指標(biāo)更加可靠。對(duì)于原始的孤立森林算法而言,閾值是提前設(shè)定好的,沒有針對(duì)特定數(shù)據(jù)集進(jìn)行優(yōu)化。對(duì)于拷貝數(shù)變異檢測(cè)問題,本文通過改進(jìn)的最大類間方差模型來自動(dòng)選取異常分?jǐn)?shù)閾值。最后,本文還對(duì)各個(gè)變異區(qū)域的拷貝數(shù)值進(jìn)行了估計(jì)。
【學(xué)位授予單位】：西安電子科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：Q811.4;TP309.3
【圖文】：

西安電子科技大學(xué)碩士學(xué)位論文2圖1.1 第二代測(cè)序平臺(tái)隨著測(cè)序技術(shù)的不斷改進(jìn)，第三代測(cè)序技術(shù)，即單分子測(cè)序技術(shù)，也逐漸開始崛起[6]。目前常用的測(cè)序平臺(tái)有：Naropore 的單納米孔測(cè)序平臺(tái)，和 Pacific Biosciences的單分子實(shí)時(shí)測(cè)序平臺(tái)。第三代測(cè)序技術(shù)在測(cè)序的過程中不需要采用 PCR 擴(kuò)增技術(shù)即可完成對(duì)整條 DNA 鏈的測(cè)序工作,因此不存在 GC 偏差，這為后續(xù)變異檢測(cè)提供了更加可靠的數(shù)據(jù)來源。第三代測(cè)序技術(shù)具有 reads 長(zhǎng)和能直接檢測(cè)堿基修飾等優(yōu)點(diǎn)。但由于測(cè)序錯(cuò)誤率高以及設(shè)備成本高等缺點(diǎn)，目前還未被大規(guī)模使用。常見測(cè)序平臺(tái)性能對(duì)比如表 1.1[13]所示。表1.1三代測(cè)序平臺(tái)比較方法名稱 讀段長(zhǎng)度 精度每次運(yùn)行產(chǎn)生 reads 數(shù)成本/百萬堿基優(yōu)劣Sanger（第一代）400~900bp 99.9% 小時(shí)級(jí) 數(shù)千美元 成本超高Illumina（第二代）50~300bp 99

種基于 RD 信息的拷貝數(shù)變異檢測(cè)算法。下文列出了當(dāng)前最優(yōu)的一批拷貝數(shù)變異檢測(cè)算法和最新的一些研究進(jìn)展。圖1.2 基于不同比對(duì)信息的拷貝數(shù)變異方法最早提出的基于 RD 信息的拷貝數(shù)檢測(cè)方法包括 SegSeq[23]，RDXplorer[24]和CNV-seq[25]。SegSeq 使用循環(huán)二進(jìn)制分割算法（CBS）[26]來分割腫瘤-正常樣本對(duì)的RD 值比率，進(jìn)而區(qū)分出正常區(qū)域和變異區(qū)域。為了避免基因組中重復(fù)區(qū)域的多重映射模糊性，SegSeq僅對(duì)樣本中的能比對(duì)到參考序列唯一位置的reads進(jìn)行處理。然而，這種檢測(cè)方法不能檢測(cè)同源區(qū)域中的拷貝數(shù)變異。RDXplorer 分別檢測(cè)多樣本組中每單個(gè)樣本上的拷貝數(shù)缺失和拷貝數(shù)擴(kuò)增，然后，對(duì)多組樣本中的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較以推斷最終的拷貝數(shù)變異區(qū)域。CNV-seq 方法的靈感來自于 aCGH 方法，它利用正常樣本和腫瘤樣本之間的 RD 值的比率來建立一個(gè)統(tǒng)計(jì)模型，然后根據(jù)比率的差異推斷出發(fā)生拷貝數(shù)變異的區(qū)域。在接下來的幾年中

從輸入樣本的角度來看，目前的拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法大致有三種類型：基于單樣本的檢測(cè)方法，基于腫瘤-正常樣本對(duì)的檢測(cè)方法以及基于多樣本的檢測(cè)方法。圖1.3 基于不同樣本的拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法對(duì)于常見的拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法，某些方法適用于單樣本數(shù)據(jù)，某些方法適用于腫瘤-正常樣本對(duì)數(shù)據(jù)，而另一些方法則適用于多樣本數(shù)據(jù)。這些方法需要不同的輸入數(shù)據(jù)，在實(shí)際應(yīng)用中也有不同的用途。對(duì)于個(gè)人醫(yī)療試驗(yàn)中的基因組分析來講，由于測(cè)序成本壓力較大，通常難以獲得配對(duì)樣本或多個(gè)樣本。在這種情況下，基于單樣品的拷貝數(shù)變異檢測(cè)算法更受大家青睞。目前這種類型的方法包括 CNVnator[28]，ReadDepth[45]，CLImAT-HET[46]，F(xiàn)REEC[47]和 iCopyDAV[48]。理論上

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本文編號(hào)：2803017