【摘要】：RNA互作組學(RNA interactomics)是RNA組學(RNomics)研究的重要組成。其中,(1)RNA互作數據的收集和歸納以及(2)RNA相關互作網絡的分析與挖掘是RNA互作組學研究的重要內容。目前生物學家已經開發(fā)了各種RNA互作相關的高通量實驗技術、預測算法以及數據庫,為RNA互作組學中數據收集和歸納研究提供了有力支撐。然而,還有大量生物實驗發(fā)現的RNA互作數據分散在海量的文獻中,缺乏系統(tǒng)的收集和歸納,這是RNA互作組學領域亟待解決的問題之一。開發(fā)針對相關數據的文本挖掘算法,是解決這個問題的重要途徑。同時,RNA互作網絡通常包含了海量的信息,這種級別的數據往往是傳統(tǒng)生物學實驗和技術難以應對的。因此,從數學和統(tǒng)計角度分析RNA互作網絡,根據分析結果指導實驗研究將成為RNA互作組學研究的新方法。本論文針對散在于文獻中的海量RNA互作數據,開發(fā)了RIscoper(RNA Interactome Scoper)文本挖掘系統(tǒng),可提取收集海量文獻中各種RNA-RNA互作(RNA-RNA interaction,RRI)數據。然后,針對基于RIscoper軟件輔助收集的RRI數據形成的RNA互作網絡,選擇對其中病毒-宿主間非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)介導的串擾(crosstalk)網絡進行深入挖掘,嘗試揭示病毒感染過程中潛在的分子機制。本論文的主要研究內容如下:1.基于N-元語義模型(N-gram model)設計和開發(fā)RIscoper算法流程及軟件。算法流程第一步為語句標準化(sentence standardization),包括語句分割和詞形還原等內容;第二步是對語句中的RNA名稱進行命名實體識別(named entity recognition);第三步是語句打分(sentence scoring),用分值評價語句是否包含RRI數據信息,具體包括利用N-元語義模型計算語句的最大似然概率、利用柯蒂斯平滑算法(Katz smoothing algorithm)對概率矩陣進行平滑處理以及利用幾何平均值對語句長度進行標準化處理。2.構建了一個包括13,377條RRI陽性語句的語料庫作為RIscoper標準訓練集。該語料庫內所有語句均是通過人工閱讀大量的專業(yè)文獻而獲取的(來源于超過5,000篇專業(yè)期刊文獻),覆蓋多種RNA互作信息。3.使用10-折交叉驗證方法評價軟件的性能。結果證明RIscoper在RRI數據(精確度:90.4%,召回率93.9%)和蛋白質-蛋白質互作(protein-protein interaction,PPI)數據(精確度:90.3%,召回率94.1%)提取上都有很高的性能。此外,案例研究的結果發(fā)現RIscoper可提取到絕大部分有效的RRI信息,這些結果表明RIscoper軟件具有良好的準確性和實用性。4.收集整理多個數據庫和平臺的病毒-宿主(人類)間以及人類的PPI以及ncRNA-蛋白質互作(ncRNA-protein interaction,NPI)網絡數據(其中NPI網絡數據來自于RIscoper軟件的輔助),分析病毒ncRNA靶向的宿主蛋白質以及ncRNA在PPI以及NPI網絡中的中心性(度與介數),結果發(fā)現病毒ncRNA靶向的宿主蛋白質和ncRNA在網絡中傾向于是中樞節(jié)點(hub node)以及瓶頸節(jié)點(bottleneck node)(靶向蛋白質:Wilcoxon秩和檢驗,度:P=1.99E-11,介數:P=9.32E-09;靶向ncRNA:Wilcoxon秩和檢驗,度:P2.2E-16,介數:P2.2E-16)。提示病毒在感染過程中傾向于攻擊宿主分子調控網絡的重要節(jié)點。例如,EBV原始病原體miR-BHRF1-1直接靶向人類PPI網絡中樞和瓶頸蛋白質P53,控制EBV晚期裂解復制;ebv-miR-BHRF1-2直接靶向BCL2,抑制細胞早期凋亡。5.對病毒ncRNA和蛋白質共同靶向的人類蛋白質的中心性和功能進行分析,發(fā)現其度和介數顯著高于其他靶向蛋白質,且顯著參與到細胞死亡相關生物學功能中,尤其是參與到自噬相關的調控網絡。6.定義和篩選病毒-人類間功能同源性ncRNA對,通過對ncRNA共同靶向的基因數量進行顯著性分析,得到820條潛在的病毒-人類間功能同源性ncRNA對(P0.01),提示部分病毒ncRNA和人類ncRNA傾向于調節(jié)類似的靶基因集合,存在功能上的同源性。7.基于病毒-人類間ncRNA串擾網絡,利用重啟隨機游走算法對病毒進行聚類分析,結果發(fā)現了6個不同的病毒簇。功能富集分析發(fā)現不同的病毒簇具有不同的功能傾向而同一病毒簇的功能趨向于相同。這提示不同病毒簇間存在著不同的感染和發(fā)病機制而同一病毒簇可能存在機制上的同源性。綜上所述,本研究圍繞著RNA互作組學目前的需求和方向,基于自然語言處理開發(fā)了挖掘文獻中RRI信息的工具RIscoper,為未來RNA組學研究提供數據積累和技術支撐。然后,針對RIscoper輔助挖掘得到的病毒-宿主間ncRNA介導的串擾網絡進行深入挖掘和研究,揭示病毒感染的一些潛在的分子機制,為全面解析病毒感染機制以及開發(fā)相應治療方案提供有效的信息和線索。
【學位授予單位】：電子科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TP391.1;Q811.4
【圖文】：

圖 1-1 網絡的中樞節(jié)點和瓶頸節(jié)點以及 k-核的示意圖。（a）網絡的中樞節(jié)點與瓶頸節(jié)點的示意圖；（b）網絡的 k-核的示意圖表 1-4 網絡中的一些基本術語及拓撲學特征的定義術語 定義

圖 2-1 RIscoper 算法流程。第一步是語句標準化，RIscoper 通過 OpenNLP 工具將文章分割成語句，并通過 BioLemmatizer 工具對所有單詞進行詞形還原；第二步是命名實體識別（NER），RIscoper 集成一個預設實體語料庫用于 NER；第三步是語句打分，RIscoper 通過 N-gram 模型進行評分；此外，RIscoper 提供了一個可選模塊（RNA 名稱實體過濾器），用于過濾掉不包含 RNA 名稱的語句

0.01 0.0245 0.9846 0.6457 0.77982.4.2.2 使用PPI語料庫評價性能本章研究還整理和收集了一套 PPI 語料庫對 RIscoper 性能進行評價。PPI 語料庫來源于 BioCreative III 語料庫[137]，其是一個用于評估生物與醫(yī)學領域內文本挖掘和信息提取軟件的標準語料庫。首先，通過 10-折交叉驗證方法將陽性集（1,617條陽性語句）和陰性集（1,617 條陰性語句）分別平均分成十份，九份陽性集用來估計模型參數，構建打分矩陣。九份陰性集用于判斷 FDR 閾值的背景。另兩份具有類別標簽，用來測試軟件性能。然后通過 ROC 曲線評價性能，結果發(fā)現 AUC為 0.962（見圖 2-4b）。最后，分別取 FDR 為 0.01，0.05 以及 0.1 三個閾值，計算精確度，召回率以及 F1-值，結果與 RRI 語料庫的評估結果類似（見表 2-2），在FDR 分別為 0.1 與 0.05 的情況下，F1-值均超過 0.9（0.9217，0.9118）。而 FDR為 0.01 時，閾值設置相對嚴格，導致召回率顯著下降，最終 F1-值不到 0.8（0.7805）。以上結果顯示，基于 1：1 的 PPI 陽性和陰性語句數據集，RIscoper 仍然具有很好的性能。

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本文編號：2798304