【摘要】：大多數(shù)雌性哺乳動(dòng)物出生前后會(huì)建立一個(gè)儲(chǔ)備生殖細(xì)胞的原始卵泡庫(kù)。原始卵泡庫(kù)一旦形成,絕大多數(shù)的原始卵泡將處于靜息狀態(tài)以維持雌性哺乳動(dòng)物的生殖年限。原始卵泡的不正常的激活將導(dǎo)致卵巢早衰等疾病最終導(dǎo)致雌性不育。許多研究表明視黃酸(retinoid acid,RA)在減數(shù)分裂啟動(dòng)和性別分化中起到重要的作用,但是RA在原始卵泡激活中的作用尚不清楚。本實(shí)驗(yàn)研究了 RA在原始卵泡激活中的作用及其分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),RA合成酶以及受體在卵巢中的表達(dá)隨著新生小鼠天數(shù)增加顯著下降,這提示RA的活性與原始卵泡激活負(fù)相關(guān)。體外添加RA培養(yǎng)新生3天(3 dpp)小鼠卵巢的結(jié)果顯示RA不能顯著抑制原始卵泡的激活,但RA代謝酶的表達(dá)顯著上升。所以本實(shí)驗(yàn)添加了 RA代謝酶的抑制劑Talarozole和RA共同培養(yǎng)新生卵巢,結(jié)果顯示RA+Talarozole處理四天后,原始卵泡激活的數(shù)量顯著降低。添加RA受體抑制劑AGN194301或者RA合成酶抑制劑DEAB后,小鼠卵巢生長(zhǎng)卵泡的數(shù)量顯著升高,原始卵泡數(shù)量降低。體內(nèi)注射的結(jié)果也顯示RA可以顯著抑制原始卵泡的激活。這些結(jié)果表明RA可以維持原始卵泡庫(kù)的穩(wěn)定,防止卵泡的過(guò)度激活。有文獻(xiàn)表明,在心肌細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞中RA可以抑制絲裂原活化蛋白激酶3/1(MAPK3/1)信號(hào)通路。因此本實(shí)驗(yàn)研究了 MAPK3/1對(duì)原始卵泡激活的影響以及RA與MAPK3/1信號(hào)通路之間的關(guān)系。結(jié)果顯示,添加MAPK3/1抑制劑U0126培養(yǎng)3 dpp的小鼠卵巢可顯著減少激活卵泡的數(shù)量。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)U0126可以抑制前顆粒細(xì)胞中的mTORC1-KITL信號(hào)傳導(dǎo)。隨后本實(shí)驗(yàn)研究了新生小鼠卵巢中RA是否通過(guò)抑制MAPK3/1信號(hào)通路防止卵泡過(guò)度激活以及RA維持原始卵泡庫(kù)穩(wěn)定的分子機(jī)制。結(jié)果顯示,RA不影響MAPK3/1的活性和KITL的分泌,表明RA不通過(guò)前顆粒細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)維持原始卵泡庫(kù)的穩(wěn)定。最后,我們的研究結(jié)果顯示RA可以抑制卵母細(xì)胞內(nèi)p-Akt的表達(dá),降低Foxo3的核輸出率,表明RA可以通過(guò)抑制卵母細(xì)胞內(nèi)的PI3K-Akt信號(hào)通路維持原始卵泡庫(kù)的穩(wěn)定。綜上所述,RA通過(guò)抑制卵母細(xì)胞內(nèi)PI3K-Akt信號(hào)通路來(lái)維持小鼠原始卵泡庫(kù)的穩(wěn)定,而MAPK3/1通過(guò)前顆粒細(xì)胞中的mTORC1-KITL信號(hào)傳導(dǎo)參與調(diào)控原始卵泡的激活。這些發(fā)現(xiàn)為闡明原始卵泡激活的分子機(jī)理提供了新的科學(xué)依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：Q492
【圖文】：

為了產(chǎn)生成熟的卵母細(xì)胞，原始卵泡庫(kù)中的原始卵泡被激活從初級(jí)、次級(jí)卵泡發(fā)逡逑育至有腔卵泡。在有腔卵泡階段多數(shù)卵泡經(jīng)歷閉鎖退化，只有少部分卵泡在青春期后逡逑周期性的促性腺激素刺激下進(jìn)一步發(fā)育達(dá)到排卵前階段（圖１－１）邋（Ｊａｇａｒｌａｍｕｄｉ邋ａｎｄ逡逑Ｒａｊｋｏｖｉｃ，邋２０１２；邋Ｒｅｄｄｙ邋ｅｔ邋ａｌ．，２０１０）。為了響應(yīng)每個(gè)周期的促性腺激素峰，優(yōu)勢(shì)的格拉逡逑夫卵泡會(huì)釋放一個(gè)成熟的卵母細(xì)胞，而卵泡中剩余的膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)化成為黃逡逑體（Ｔｈｏｍｅ邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２０１５）。這種周期性循環(huán)是連續(xù)的并且受到下丘腦－垂體－卵巢軸的調(diào)逡逑控（Ｈａｎｓｅｎ邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２００８）。逡逑？邋Ｍｉｔｏｓｉｓ邐Ｍｓｉｏｓｉｓ邐Ａｃｔ＾ｉｏｎ邋Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ邋篇Ｊ邋柂逡逑ＰＧＣ邋ｓ邐00ｇ0ｎｉａ邐Ｇｅｒｍ邋ｃｅｌｌ邋ｃｙｓｔ邐Ｐｒｉｍｏｒｄｉａｌ邋ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ邋Ｐｒｉｍａｒｙ邋ｆｏｌｌｉｃｌｅ邐Ｇｒｏｗｉｎｇ邋ｆｏｌｌｉｃｌｅ逡逑圖１－１卵泡形成和發(fā)育的不同階段（Ｊａｇａｒｌａｍｕｄｉ邋ａｎｄ邋Ｒａｊｋｏｖｉｃ，邋２０１２）逡逑小鼠卵巢卵泡發(fā)育過(guò)程中的組織形態(tài)學(xué)，箭頭所示的過(guò)程為卵泡發(fā)育過(guò)程。包括原始生殖細(xì)胞逡逑（ＰＧＣｓ）、原始卵泡（ＰｒＦ）、初級(jí)卵泡（ＰＦ）、次級(jí)卵泡（ＳＦ）和生長(zhǎng)卵泡（ＧｒＦ）。逡逑１．２原始卵泡形成的基本過(guò)程逡逑卵泡是雌性哺乳動(dòng)物的基本生殖單元，其形成和激活是決定生殖能力的關(guān)鍵。卵逡逑巢中的卵泡不僅對(duì)卵子的發(fā)生必不可少

為了產(chǎn)生成熟的卵母細(xì)胞，原始卵泡庫(kù)中的原始卵泡被激活從初級(jí)、次級(jí)卵泡發(fā)逡逑育至有腔卵泡。在有腔卵泡階段多數(shù)卵泡經(jīng)歷閉鎖退化，只有少部分卵泡在青春期后逡逑周期性的促性腺激素刺激下進(jìn)一步發(fā)育達(dá)到排卵前階段（圖１－１）邋（Ｊａｇａｒｌａｍｕｄｉ邋ａｎｄ逡逑Ｒａｊｋｏｖｉｃ，邋２０１２；邋Ｒｅｄｄｙ邋ｅｔ邋ａｌ．，２０１０）。為了響應(yīng)每個(gè)周期的促性腺激素峰，優(yōu)勢(shì)的格拉逡逑夫卵泡會(huì)釋放一個(gè)成熟的卵母細(xì)胞，而卵泡中剩余的膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)化成為黃逡逑體（Ｔｈｏｍｅ邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２０１５）。這種周期性循環(huán)是連續(xù)的并且受到下丘腦－垂體－卵巢軸的調(diào)逡逑控（Ｈａｎｓｅｎ邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２００８）。逡逑？邋Ｍｉｔｏｓｉｓ邐Ｍｓｉｏｓｉｓ邐Ａｃｔ＾ｉｏｎ邋Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ邋篇Ｊ邋柂逡逑ＰＧＣ邋ｓ邐00ｇ0ｎｉａ邐Ｇｅｒｍ邋ｃｅｌｌ邋ｃｙｓｔ邐Ｐｒｉｍｏｒｄｉａｌ邋ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ邋Ｐｒｉｍａｒｙ邋ｆｏｌｌｉｃｌｅ邐Ｇｒｏｗｉｎｇ邋ｆｏｌｌｉｃｌｅ逡逑圖１－１卵泡形成和發(fā)育的不同階段（Ｊａｇａｒｌａｍｕｄｉ邋ａｎｄ邋Ｒａｊｋｏｖｉｃ，邋２０１２）逡逑小鼠卵巢卵泡發(fā)育過(guò)程中的組織形態(tài)學(xué)，箭頭所示的過(guò)程為卵泡發(fā)育過(guò)程。包括原始生殖細(xì)胞逡逑（ＰＧＣｓ）、原始卵泡（ＰｒＦ）、初級(jí)卵泡（ＰＦ）、次級(jí)卵泡（ＳＦ）和生長(zhǎng)卵泡（ＧｒＦ）。逡逑１．２原始卵泡形成的基本過(guò)程逡逑卵泡是雌性哺乳動(dòng)物的基本生殖單元，其形成和激活是決定生殖能力的關(guān)鍵。卵逡逑巢中的卵泡不僅對(duì)卵子的發(fā)生必不可少

育命運(yùn)：１）保持靜息狀態(tài)，即存活并且在繁殖期間維持靜息狀態(tài)。２）被激活進(jìn)入生長(zhǎng)逡逑卵泡池，這些卵泡要么在后期的發(fā)育階段閉鎖要么排卵。３）直接從靜息狀態(tài)死亡，這逡逑種情況會(huì)導(dǎo)致生殖衰老（圖１－３），它們的命運(yùn)主要受到卵母細(xì)胞內(nèi)ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ信號(hào)通路逡逑調(diào)控（Ｒｅｄｄｙ邋ｅｔ邋ａｌ．，２０１０；邋Ａｄｈｉｋａｒｉ邋ａｎｄ邋Ｌｉｕ，邋２００９；邋Ｂｒｏｅｋｍａｎｓ邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２００７；邋Ｈａｎｓｅｎ邋ｅｔ邋ａｌ．，逡逑２００８；邋ＭｃＧｅｅ邋ａｎｄ邋Ｈｓｕｅｈ，邋２０００）。原始卵泡的休眠、激活和死亡之間的平衡是決定雌逡逑性動(dòng)物生殖壽命的決定因素（Ａｄｈｉｋａｒｉ邋ａｎｄ邋Ｌｉｕ，邋２００９；邋Ｒｅｄｄｙ邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２０１０）。在哺乳動(dòng)物逡逑中，原始卵泡庫(kù)的大小和持久性決定了雌性生殖年限的長(zhǎng)度（Ｆａｄｄｙ邋ａｎｄ邋Ｇｏｓｄｅｎ，邋１９９６；逡逑Ｂｒｏｅｋｍａｎｓ邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２００７）。在小鼠中原始卵泡庫(kù)大約在出生后四天形成（ＭｃＮａｔｔｙ邋ｅｔ邋ａｌ．，逡逑２０００；邋Ｐｅｐｌｉｎｇ，邋２００６；邋Ｐｅｐｌｉｎｇ邋ａｎｄ邋Ｓｐｒａｄｌｉｎｇ，２００１）。原始卵泡激活這個(gè)過(guò)程在原始卵泡逡逑形成之后就開始了

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10 金萱,劉以訓(xùn);卵泡生長(zhǎng)、分化和閉鎖的調(diào)控[J];科學(xué)通報(bào);2003年14期

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1 雷蕾;周波;楊R

本文編號(hào)：2766037