【摘要】：甾體是一類生物界中廣泛存在的,參與調節(jié)生物體各種生命活動的化合物,具有廣泛的應用價值。目前對甾體功能的研究已深入到分子層面,但仍有很多問題亟待解決,如甾體分子生物活性的分子機制,甾體藥物的副作用與多效用等。要深入研究以上問題,急需確定甾體的活性靶標。通過傳統(tǒng)的實驗方法系統(tǒng)地篩選甾體靶標會耗費大量的時間和財力,利用分子模擬方法虛擬篩選出潛在的候選靶標可以降低尋靶的盲目性,縮小用于分子實驗的候選蛋白范圍,提高篩選效率。盡管目前已有一些在線小分子靶標預測工具,但由于精度低、周期長、假陽性高等原因,預測結果不能提供有價值的參考。為了更精確地預測甾體靶標,本研究構建了一種利用反向分子對接進行甾體靶標預測的特異性靶標庫,并以兩類甾體分子為例進行預測精度評估和靶標預測研究,主要結果如下:(1)構建了利用反向對接方法進行甾體靶標預測的特異性靶標庫,可用于所有甾體分子靶標的虛擬篩選。分別利用配體相似性及生物學過程從DrugBank和KEGG甾體通路中搜集篩選得到潛在靶標晶體共3275個,并將晶體結構根據(jù)蛋白種類聚為196類,提高了預測結果排序的有效性。對蛋白庫蛋白進行功能分析發(fā)現(xiàn)其主要為結合蛋白及催化作用的酶。對每一類蛋白的結構冗余性分析發(fā)現(xiàn),其中60類蛋白包含的晶體數(shù)多于5個,這些冗余的晶體構象在后續(xù)反向對接預測中變相考慮了蛋白的柔性。(2)利用反向分子對接方法,從靶標庫中預測甘氨膽酸的靶標,基于預測結果檢驗靶標庫的覆蓋度和預測精度。甘氨膽酸已知靶標有7個,其中4個有晶體結構的靶標能夠被成功預測,且排序均位于前40位;3個靶標由于無晶體結構及同源序列,暫時無法預測。而在線預測工具idTarget僅預測出了其中兩個靶標,且排序十分靠后(615;2583)。這一結果表明,本靶標庫的靶標覆蓋度及預測精度較好。其次,通過結合模式分析,發(fā)現(xiàn)甘氨膽酸與其中三個靶標(FXR,VDR,GT)在活性位點與原配體占據(jù)的空腔位置一致,且參與氫鍵形成的氨基酸殘基相同。甘氨膽酸分子另一個靶標(PXR)的結合模式與原配體表現(xiàn)出差異,為了進一步確認這種結合模式的動態(tài)穩(wěn)定性,動力學分析發(fā)現(xiàn)其均方根差(RMSD)穩(wěn)定在2埃以內,說明結合過程中復合物構象較為穩(wěn)定。(3)在利用本靶標庫預測24-表油菜素的潛在靶標時,植物中的已知靶標BRI1-BAK復合物在預測結果中排序第一,再次說明預測結果較好。對于其他預測出的前10%的靶標,根據(jù)疾病相關性選出了5類蛋白做進一步的結合模式比較分析,并選擇了結合力較強的兩類蛋白(P450家族和G偶聯(lián)受體蛋白)中的兩個晶體(3swz,4jkv)做動力學模擬進行穩(wěn)定性分析,發(fā)現(xiàn)復合物主鏈RMSD都穩(wěn)定在2埃以內,說明復合物構象穩(wěn)定。此外還發(fā)現(xiàn)SMO蛋白的跨膜區(qū)域在動態(tài)分析中比較保守,但膜兩側的蛋白片段穩(wěn)定性不同。推測可能與小分子結合過程中的構象誘導變化相關,故SMO蛋白極有可能是24-表油菜素內酯的抗癌靶標。
【學位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：Q811.4

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本文編號：2746133