發(fā)布時(shí)間：2020-04-25 03:36

【摘要】：舌主要由上皮、橫紋肌和間充質(zhì)組成,舌發(fā)育異常會(huì)導(dǎo)致小舌、無舌等多種嚴(yán)重的舌發(fā)育缺陷疾病。我們之前的研究首次發(fā)現(xiàn)Isl1敲除小鼠的舌發(fā)育異常,并且舌成肌細(xì)胞遷移存在缺陷。在這個(gè)課題中,我們進(jìn)一步研究了Isl1調(diào)控舌發(fā)育的機(jī)理。我們將Isl1基因從小鼠下頜上皮細(xì)胞中特異性敲除,發(fā)現(xiàn)Desmin及Pax3標(biāo)記的成肌細(xì)胞在突變型小鼠下頜中的遷移存在明顯的缺陷。用BrdU及CyclinD1抗體檢測(cè)細(xì)胞的增殖情況,發(fā)現(xiàn)下頜成肌細(xì)胞增殖顯著下降。RNA-Seq結(jié)果顯示突變體下頜Shh信號(hào)通路受到顯著抑制,而原位雜交結(jié)果發(fā)現(xiàn)趨化因子SDF1在第一鰓弓舌原基的表達(dá)量上升。Transwell cell invasion Assay進(jìn)一步研究了SDF1對(duì)成肌細(xì)胞的誘導(dǎo)遷移浸潤作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示趨化因子SDF1在不同濃度下的作用不同,低濃度SDF1會(huì)吸引成肌細(xì)胞的遷移浸潤,而高濃度SDF1會(huì)排斥成肌細(xì)胞向相反方向遷移浸潤。將Ihh過表達(dá)小鼠與Isl1~(f/f)及ShhCre小鼠交配得到ShhCre;Isl1~(f/f);pMes-Ihh基因型小鼠,發(fā)現(xiàn)Ihh過表達(dá)可以部分挽救因Isl1敲除導(dǎo)致的小鼠舌發(fā)育缺陷,成肌細(xì)胞可成功遷移至舌原基并長(zhǎng)出舌。綜上所述,Isl1通過調(diào)控Shh來間接調(diào)控Sdf1的表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)舌成肌細(xì)胞遷移,過表達(dá)Ihh可以部分挽救缺失Isl1基因?qū)е碌娜毕荨?br>【圖文】：

言鼠舌的發(fā)育鼠舌的早期發(fā)育過程主要由上皮細(xì)胞、橫紋肌和來源于顱神經(jīng)嵴細(xì)胞的間充質(zhì)細(xì)胞組異常會(huì)導(dǎo)致小舌、無舌等多種嚴(yán)重的舌發(fā)育缺陷疾病[2]，而且舌口腔內(nèi)相關(guān)結(jié)構(gòu)的發(fā)育也有重要的影響，如舌發(fā)育異常會(huì)阻礙腭裂[3]。的發(fā)育始于小鼠胚胎期的第 10.5 天，相對(duì)應(yīng)于人類胚胎期的第胚胎期 E10.5 天，咽原基中間開始出現(xiàn)隆起[4]。此后，舌的兩側(cè)開胚胎期的第 11.5 天時(shí)兩側(cè)的隆起慢慢融合[5]，發(fā)育成舌的前三分一部分的肌肉可以自由活動(dòng)。發(fā)育生長(zhǎng)的下咽骨隆起逐漸超越連舌的后三分之一部分，這一部分的肌肉不能活動(dòng)。

杭州師范大學(xué)碩士學(xué)位論文 綜述MAPK等途徑從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) Ca2+流出，影響細(xì)胞的存活、增殖和趨化作用[43]。SDF1/CXCR4 通過 MAPK 促進(jìn)趨化性和增殖，在促進(jìn)細(xì)胞遷移過程中誘導(dǎo)蛋白激酶 C（PKC）-Ca2+/磷脂酶 C（PLC）信號(hào)[44]。有研究報(bào)道 PI3K/AKT 的激活有助于進(jìn)行細(xì)胞遷移的變化，隨著它們的激活，Ca2+流量增加，細(xì)胞遷移能力大大增強(qiáng)[38]。對(duì)于 SDF1/CXCR7 的報(bào)道知之甚少，最初認(rèn)為 CXCR7 主要作為SDF1 的宿主[45]。實(shí)際上當(dāng) CXCR7 被 SDF1 激活時(shí)，并沒有觀察到 GPCR 動(dòng)員Ca2+，相反β-抑制蛋白被激活且清除 SDF1[46]。這說明 SDFl 配體能夠被CXCR7 內(nèi)化，并且進(jìn)一步被溶酶體降解，建立 SDFl 的濃度梯度，進(jìn)而影響細(xì)胞的趨化作用。CXCR4 和 CXCR7 也可以形成異二聚體，，通過 CXCR7 改變CXCR4/G-蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，并且阻斷它的信號(hào)傳導(dǎo)[47]，最終 CXCR7可以通過 PLC/MAPK途徑發(fā)出信號(hào)，提高細(xì)胞的存活率[48]（圖 1.4.1）。
【學(xué)位授予單位】：杭州師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：Q344

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