發(fā)布時(shí)間：2024-05-09 04:02

　　惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康與生命的主要疾病之一,藥物在惡性腫瘤治療中仍發(fā)揮著重要作用。然而,傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物因存在較高的毒副作用和耐藥性及較差的選擇性等缺陷而使其療效往往差強(qiáng)人意,臨床上迫切需要高效、低毒、高特異性的抗腫瘤藥物。近年來(lái),靶向藥物已使惡性腫瘤進(jìn)入“靶向治療”新時(shí)代,發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶點(diǎn)的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗腫瘤藥劑已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開(kāi)發(fā)的重要方向,而以蛋白酪氨酸激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)已是該領(lǐng)域的國(guó)際熱點(diǎn)之一。其中,表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶是一類(lèi)主要的蛋白酪氨酸激酶,其作為抗腫瘤靶點(diǎn)的生化過(guò)程正在被逐步闡明,以此為靶點(diǎn)的吉非替尼、埃羅替尼等芳胺基喹唑啉類(lèi)藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床,EGFR抑制劑的研究具有很好的前景。然而喹唑啉環(huán)并非EGFR抑制劑所必須的,根據(jù)生物電子等排原理,噻吩并[3,2-d]嘧啶環(huán)可視作喹唑啉環(huán)的生物電子等排體。本文以芳胺基喹唑啉類(lèi)EGFR抑制劑的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和藥理活性為依據(jù),以噻吩并[3,2-d]嘧啶為母核,對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造,設(shè)計(jì)并合成出不含喹唑啉核而含噻吩并[3,2-d]嘧啶環(huán)的新穎化合物,以期篩選出新型抗腫瘤藥物的...

【文章頁(yè)數(shù)】：87 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 緒論
    1.1 前言
    1.2 表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)抑制劑
        1.2.1 表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)概述
        1.2.2 表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)抑制劑概述
    1.3 新藥設(shè)計(jì)原理概述
        1.3.1 前藥設(shè)計(jì)原理
        1.3.2 生物電子等排原理
        1.3.3 藥物-靶相互作用原理
        1.3.4 藥物代謝動(dòng)力學(xué)原理
        1.3.5 代謝拮抗關(guān)系原理
        1.3.6 結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系原理
    1.4 噻吩并嘧啶類(lèi)衍生物的研究進(jìn)展
        1.4.1 噻吩并[3,2-d]嘧啶類(lèi)衍生物的合成方法研究進(jìn)展
        1.4.2 噻吩并[3,2-d]嘧啶類(lèi)衍生物的抗腫瘤活性研究進(jìn)展
    1.5 課題的提出及研究的目的和意義
第2章 N⁶-苯基-N⁴-芳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺的合成與抗腫瘤活性
    2.1 引言
    2.2 合成方法及路線
    2.3 實(shí)驗(yàn)部分
        2.3.1 主要儀器與試劑
        2.3.2 四個(gè)中間體的制備
        2.3.3 目標(biāo)化合物Ⅰa～Ⅰl的制備
        2.3.4 化合物Ⅰ-4l的單晶衍射
        2.3.5 體外腫瘤細(xì)胞抑制活性測(cè)試
        2.3.6 體外激酶抑制活性測(cè)試
    2.4 結(jié)果與討論
        2.4.1 關(guān)于噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
        2.4.2 目標(biāo)化合物(Ⅰa～Ⅰl)的理化性質(zhì)
        2.4.3 目標(biāo)化合物(Ⅰa～Ⅰl)的波譜解析
        2.4.4 化合物Ⅰ4k的單晶衍射結(jié)果
        2.4.5 抗腫瘤活性分析
        2.4.6 體外激酶抑制活性分析
    2.5 結(jié)合模式分析
    2.6 小結(jié)
    2.7 附錄圖
第3章 N⁶-甲基-N⁴-芳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺的合成與抗腫瘤活性
    3.1 引言
    3.2 合成路線
    3.3 實(shí)驗(yàn)部分
        3.3.1 主要儀器與試劑
        3.3.2 四個(gè)中間體Ⅱ-1 的制備
        3.3.3 目標(biāo)化合物Ⅱa～Ⅱl的制備
        3.3.4 化合物Ⅱe的單晶衍射
        3.3.5 體外抗腫瘤活性測(cè)試
    3.4 結(jié)果與討論
        3.4.1 關(guān)于4-氨基-5-氰基-2-甲氨基噻吩-3-甲酸乙酯(Ⅱ-2)的制備
        3.4.2 關(guān)于化合物Ⅱ-3 的制備
        3.4.3 目標(biāo)化合物(Ⅱa～Ⅱl)的理化性質(zhì)
        3.4.4 目標(biāo)化合物(Ⅱa～Ⅱl)的波譜解析
        3.4.5 化合物Ⅱe的單晶衍射結(jié)果
        3.4.6 抗腫瘤活性分析
    3.5 小結(jié)
    3.6 附錄圖
第4章 N⁶-芐基-N⁴-芳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺的合成與抗腫瘤活性
    4.1 引言
    4.2 合成路線
    4.3 實(shí)驗(yàn)部分
        4.3.1 主要儀器與試劑
        4.3.2 四個(gè)中間體Ⅲ-1 的制備
        4.3.3 目標(biāo)化合物Ⅲa～Ⅲl的制備
        4.3.4 體外抗腫瘤活性測(cè)試
    4.4 結(jié)果與討論
        4.4.1 目標(biāo)化合物(Ⅲa～Ⅲl)的理化性質(zhì)
        4.4.2 目標(biāo)化合物(Ⅲa～Ⅲl)的波譜解析
        4.4.3 抗腫瘤活性分析
    4.5 小結(jié)
    4.6 附錄圖
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
攻讀碩士學(xué)位期間的研究成果
致謝



本文編號(hào)：3968289