惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康與生命的主要疾病之一,藥物在惡性腫瘤治療中仍發(fā)揮著重要作用。然而,傳統(tǒng)細胞毒性藥物因存在較高的毒副作用和耐藥性及較差的選擇性等缺陷而使其療效往往差強人意,臨床上迫切需要高效、低毒、高特異性的抗腫瘤藥物。近年來,靶向藥物已使惡性腫瘤進入“靶向治療”新時代,發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶點的高效、低毒、特異性強的新型抗腫瘤藥劑已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向,而以蛋白酪氨酸激酶為靶點進行藥物研發(fā)已是該領(lǐng)域的國際熱點之一。其中,表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶是一類主要的蛋白酪氨酸激酶,其作為抗腫瘤靶點的生化過程正在被逐步闡明,以此為靶點的吉非替尼、埃羅替尼等芳胺基喹唑啉類藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床,EGFR抑制劑的研究具有很好的前景。然而喹唑啉環(huán)并非EGFR抑制劑所必須的,根據(jù)生物電子等排原理,噻吩并[3,2-d]嘧啶環(huán)可視作喹唑啉環(huán)的生物電子等排體。本文以芳胺基喹唑啉類EGFR抑制劑的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和藥理活性為依據(jù),以噻吩并[3,2-d]嘧啶為母核,對其結(jié)構(gòu)進行修飾和改造,設(shè)計并合成出不含喹唑啉核而含噻吩并[3,2-d]嘧啶環(huán)的新穎化合物,以期篩選出新型抗腫瘤藥物的...

【文章頁數(shù)】：87 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 緒論
    1.1 前言
    1.2 表皮生長因子(EGFR)抑制劑
        1.2.1 表皮生長因子(EGFR)概述
        1.2.2 表皮生長因子(EGFR)抑制劑概述
    1.3 新藥設(shè)計原理概述
        1.3.1 前藥設(shè)計原理
        1.3.2 生物電子等排原理
        1.3.3 藥物-靶相互作用原理
        1.3.4 藥物代謝動力學(xué)原理
        1.3.5 代謝拮抗關(guān)系原理
        1.3.6 結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系原理
    1.4 噻吩并嘧啶類衍生物的研究進展
        1.4.1 噻吩并[3,2-d]嘧啶類衍生物的合成方法研究進展
        1.4.2 噻吩并[3,2-d]嘧啶類衍生物的抗腫瘤活性研究進展
    1.5 課題的提出及研究的目的和意義
第2章 N⁶-苯基-N⁴-芳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺的合成與抗腫瘤活性
    2.1 引言
    2.2 合成方法及路線
    2.3 實驗部分
        2.3.1 主要儀器與試劑
        2.3.2 四個中間體的制備
        2.3.3 目標化合物Ⅰa～Ⅰl的制備
        2.3.4 化合物Ⅰ-4l的單晶衍射
        2.3.5 體外腫瘤細胞抑制活性測試
        2.3.6 體外激酶抑制活性測試
    2.4 結(jié)果與討論
        2.4.1 關(guān)于噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
        2.4.2 目標化合物(Ⅰa～Ⅰl)的理化性質(zhì)
        2.4.3 目標化合物(Ⅰa～Ⅰl)的波譜解析
        2.4.4 化合物Ⅰ4k的單晶衍射結(jié)果
        2.4.5 抗腫瘤活性分析
        2.4.6 體外激酶抑制活性分析
    2.5 結(jié)合模式分析
    2.6 小結(jié)
    2.7 附錄圖
第3章 N⁶-甲基-N⁴-芳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺的合成與抗腫瘤活性
    3.1 引言
    3.2 合成路線
    3.3 實驗部分
        3.3.1 主要儀器與試劑
        3.3.2 四個中間體Ⅱ-1 的制備
        3.3.3 目標化合物Ⅱa～Ⅱl的制備
        3.3.4 化合物Ⅱe的單晶衍射
        3.3.5 體外抗腫瘤活性測試
    3.4 結(jié)果與討論
        3.4.1 關(guān)于4-氨基-5-氰基-2-甲氨基噻吩-3-甲酸乙酯(Ⅱ-2)的制備
        3.4.2 關(guān)于化合物Ⅱ-3 的制備
        3.4.3 目標化合物(Ⅱa～Ⅱl)的理化性質(zhì)
        3.4.4 目標化合物(Ⅱa～Ⅱl)的波譜解析
        3.4.5 化合物Ⅱe的單晶衍射結(jié)果
        3.4.6 抗腫瘤活性分析
    3.5 小結(jié)
    3.6 附錄圖
第4章 N⁶-芐基-N⁴-芳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺的合成與抗腫瘤活性
    4.1 引言
    4.2 合成路線
    4.3 實驗部分
        4.3.1 主要儀器與試劑
        4.3.2 四個中間體Ⅲ-1 的制備
        4.3.3 目標化合物Ⅲa～Ⅲl的制備
        4.3.4 體外抗腫瘤活性測試
    4.4 結(jié)果與討論
        4.4.1 目標化合物(Ⅲa～Ⅲl)的理化性質(zhì)
        4.4.2 目標化合物(Ⅲa～Ⅲl)的波譜解析
        4.4.3 抗腫瘤活性分析
    4.5 小結(jié)
    4.6 附錄圖
結(jié)論
參考文獻
攻讀碩士學(xué)位期間的研究成果
致謝



本文編號：3968289