癌癥是世界上最致命的疾病之一。在我國,發(fā)病率和致死率僅次于心腦血管病。癌癥的發(fā)生除遺傳因素外,還涉及表觀遺傳修飾,包括DNA的甲基化和去甲基化、組蛋白的共價(jià)修飾。表觀遺傳調(diào)控通過相應(yīng)的酶進(jìn)行可逆修飾,其中研究比較深入的是組蛋白去乙�；�(HDAC)和組蛋白乙�；�(HAT),它們相互協(xié)調(diào)共同調(diào)控組蛋白賴氨酸殘基的乙�；健６喾N實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,HDAC與癌癥的產(chǎn)生與發(fā)展息息相關(guān),其在許多腫瘤細(xì)胞中處于高表達(dá)的狀態(tài)。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACis)通過多種機(jī)制抑制腫瘤發(fā)展,如抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移、抑制新生血管生成、調(diào)控基因表達(dá)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等。這也激勵我們繼續(xù)開發(fā)相關(guān)HDACis抗癌藥物。目前已經(jīng)有五個以此為靶點(diǎn)研發(fā)的抗癌藥物被批準(zhǔn)上市,分別是SAHA、PXD101、LBH589、FK228和CS055,分別用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)或外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)。香豆素是自然界中一類廣泛存在的含氧雜環(huán)的芳香類天然產(chǎn)物,結(jié)構(gòu)簡單,具有抗病毒、降血糖、抗腫瘤、抗炎、抗菌等多種功效。本文以SAHA為模板設(shè)計(jì)合成了系列含香豆素結(jié)構(gòu)的異羥肟酸類組蛋白去乙�；�...

【文章頁數(shù)】：157 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
abstract
第一章 緒論
    1.1 腫瘤的發(fā)生發(fā)展
    1.2 組蛋白去乙酰化酶
        1.2.1 組蛋白去乙�；傅姆诸�
        1.2.2 組蛋白去乙�；傅淖饔脵C(jī)制
        1.2.3 組蛋白去乙�；傅墓δ�
        1.2.4 組蛋白去乙酰化酶與腫瘤
    1.3 組蛋白去乙�；敢种苿�
        1.3.1 HDACis的作用機(jī)制
        1.3.2 HDACis的分類
        1.3.3 前景與展望
第二章 組蛋白去乙酰化酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性評估
    2.1 目標(biāo)化合物的總體設(shè)計(jì)思路
    2.2 含香豆素結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙酰化酶抑制劑的合成
        2.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器
        2.2.2 合成路線
        2.2.3 具體步驟與表征
    2.3 生物學(xué)實(shí)驗(yàn)的原理及方法
        2.3.1 酶抑制活性的實(shí)驗(yàn)原理及方法
        2.3.2 體外抗增殖實(shí)驗(yàn)的原理及方法
        2.3.3 細(xì)胞克隆實(shí)驗(yàn)的原理及方法
        2.3.4 細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)的原理及方法
        2.3.5 免疫印跡實(shí)驗(yàn)的原理及方法
        2.3.6 細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)的原理及方法
        2.3.7 細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)的原理及方法
        2.3.8 分子對接實(shí)驗(yàn)的原理及方法
    2.4 化合物系列A的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析
        2.4.1 酶抑制活性的結(jié)果及討論
        2.4.2 體外抗增殖實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
        2.4.3 免疫印跡實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
        2.4.4 細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
        2.4.5 細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
        2.4.6 分子對接實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
    2.5 化合物系列B的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析
        2.5.1 酶抑制活性的結(jié)果及討論
        2.5.2 體外抗增殖實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
        2.5.3 細(xì)胞克隆實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
        2.5.4 免疫印跡實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
        2.5.5 細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
        2.5.6 細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
        2.5.7 細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
        2.5.8 分子對接實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及討論
第三章 總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
致謝
附錄
    一、在校期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文
    二、在校期間獲獎情況
    三、化合物索引
    四、相關(guān)化合物的譜圖



本文編號：3876979