維蘭特羅是葛蘭素史克公司研制的一種新型β₂受體興奮劑,用于治療慢性阻塞性肺病,因其作用時(shí)間短,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、藥效強(qiáng)、療效顯著、副作用小等優(yōu)點(diǎn),維蘭特羅得到了廣大患者的青睞,并逐漸成為治療慢性阻塞性肺病的主流藥物。本論文在分析與總結(jié)已有的合成路線基礎(chǔ)上,以水楊醛為起始原料,經(jīng)過(guò)傅克�；�、醛基還原、德?tīng)栙e反應(yīng)、氨基保護(hù)、羥基保護(hù)、手性還原、環(huán)合、烷基化反應(yīng)、開(kāi)環(huán)反應(yīng)、脫縮醛反應(yīng)、成鹽等十一步反應(yīng)得到維蘭特羅三苯乙酸鹽,收率27.8%,純度>99%,ee>99%。同時(shí),本論文研究了中間體N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二惡英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(TM5)的結(jié)晶工藝。傅克�；磻�(yīng)中先將溴乙酰溴與三氯化鋁攪拌絡(luò)合1小時(shí),然后滴加水楊醛,后處理過(guò)程調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至2,減少產(chǎn)物和三氯化鋁的絡(luò)合,提高了產(chǎn)品收率。通過(guò)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化后,無(wú)水二氯甲烷為溶劑,水楊醛、三氯化鋁、溴乙酰溴物料配比為1:4:1.2,反應(yīng)溫度為40℃,反應(yīng)時(shí)間為14小時(shí),收率由68%提高到78%,純度94.6%;在醛基還原反應(yīng)中,通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)采用醋酸/二氯甲烷(體積比1...

【文章頁(yè)數(shù)】：94 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
abstract
第一章 緒論
    1.1 慢性阻塞性肺病概述
    1.2 治療慢性阻塞性肺病的藥物
    1.3 溶液結(jié)晶概述
    1.4 維蘭特羅及其關(guān)鍵手性中間體綜述
        1.4.1 維蘭特羅的合成概述
        1.4.2 維蘭特羅關(guān)鍵手性中間體合成概述
    1.5 維蘭特羅合成路線的篩選
    1.6 本論文研究的目的與意義
第二章 2-溴-1-(4-羥基-3-(羥甲基)苯基)乙-1-酮的合成
    2.1 引言
    2.2 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
    2.3 實(shí)驗(yàn)步驟
    2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        2.4.1 溶劑對(duì)傅克�；磻�(yīng)的影響
        2.4.2 溫度和時(shí)間對(duì)傅克�；磻�(yīng)的影響
        2.4.3 催化劑用量對(duì)傅克�；磻�(yīng)的影響
        2.4.4 正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化傅克�；磻�(yīng)
        2.4.5 溶劑對(duì)醛基還原的影響
        2.4.6 還原劑用量對(duì)醛基還原的影響
        2.4.7 后處理水量對(duì)醛基還原的影響
        2.4.8 表征與質(zhì)量檢測(cè)
    2.5 本章小結(jié)
第三章 2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
    3.1 引言
    3.2 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
    3.3 實(shí)驗(yàn)步驟
    3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        3.4.1 物料配比對(duì)德?tīng)栙e反應(yīng)的影響
        3.4.2 溶劑套用對(duì)德?tīng)栙e反應(yīng)的影響
        3.4.3 溶劑對(duì)氨基保護(hù)的影響
        3.4.4 堿對(duì)氨基保護(hù)的影響
        3.4.5 加料順序?qū)Π被Ｗo(hù)的影響
        3.4.6 正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化氨基保護(hù)反應(yīng)
        3.4.7 表征與質(zhì)量檢測(cè)
    3.5 本章小結(jié)
第四章 (5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧雜環(huán)己-6-基)-1,3-惡唑烷-2-酮的合成
    4.1 引言
    4.2 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
    4.3 實(shí)驗(yàn)步驟
        4.3.1 TM7 的合成
        4.3.2 TM5 的結(jié)晶
    4.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        4.4.1 催化劑種類對(duì)羥基保護(hù)的影響
        4.4.2 物料配比對(duì)羥基保護(hù)的影響
        4.4.3 溫度與時(shí)間對(duì)羥基保護(hù)的影響
        4.4.4 TM5 的結(jié)晶純化
        4.4.5 催化劑與還原劑配比對(duì)手性還原的影響
        4.4.6 溫度對(duì)手性還原的影響
        4.4.7 正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化手性還原反應(yīng)
        4.4.8 物料配比對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響
        4.4.9 溶劑量對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響
        4.4.10 后處理用水量對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響
        4.4.11 表征與質(zhì)量檢測(cè)
    4.5 本章小結(jié)
第五章 維蘭特羅三苯乙酸鹽的合成
    5.1 引言
    5.2 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
    5.3 實(shí)驗(yàn)步驟
    5.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        5.4.1 物料配比對(duì)烷基化反應(yīng)的影響
        5.4.2 溫度與時(shí)間對(duì)烷基化反應(yīng)的影響
        5.4.3 堿對(duì)開(kāi)環(huán)反應(yīng)的影響
        5.4.4 溶劑對(duì)開(kāi)環(huán)反應(yīng)的影響
        5.4.5 物料配比對(duì)開(kāi)環(huán)反應(yīng)的影響
        5.4.6 溫度與時(shí)間對(duì)開(kāi)環(huán)反應(yīng)的影響
        5.4.7 酸對(duì)脫縮醛反應(yīng)的影響
        5.4.8 后處理pH對(duì)脫縮醛反應(yīng)的影響
        5.4.9 溫度與時(shí)間對(duì)成鹽反應(yīng)的影響
        5.4.10 表征與質(zhì)量檢測(cè)
    5.5 本章小結(jié)
第六章 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
致謝
附錄



本文編號(hào)：3787120