沙格列汀（Saxagliptin,Sax）是一種強效選擇性二肽基肽酶-IV（Dipeptidyl Peptidase-IV,DPP-IV）抑制劑,可特異性抑制DPP-IV從而延長內源性胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-Like Peptide-1,GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide,GIP）的作用時間,促進胰島素（Insulin,INS）的分泌,通過多機制的作用,保護胰島α和β細胞,發(fā)揮持續(xù)安全的降糖功效。其制備的主流方法是由原研廠百時美施貴寶公司提出的半合成法,即先化學合成關鍵中間體3-羥基-α-氧代-1-金剛烷乙酸（3-hydroxy-α-oxoadamantane-1-acetic acid,HOAA）,再經生物酶催化氨化得到Sax。但由于金剛烷環(huán)的結構高度對稱,穩(wěn)定性好,使其氧化反應很難法發(fā)生,需要十分劇烈的氧化條件才能引入羥基。同時,由于金剛烷環(huán)疏水性很大,溶解性不好,常常導致反應不完全,表現(xiàn)為產率較低,基于以上兩點的原因,限制了合成的總收率,增大了HOAA的合成難度,不利于Sax的... 

【文章頁數】：179 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
英漢縮略語名詞對照
符號說明
摘要
ABSTRACT
前言
第一部分 沙格列汀關鍵中間體3-羥基-α-氧代-1-金剛烷乙酸的合成及其工藝優(yōu)化
    第一節(jié) 研究背景
    第二節(jié) HOAA的合成路線設計和優(yōu)化
    第三節(jié) 中間體合成的工藝優(yōu)化
        1 金剛烷基-α-氧代乙酸酯的合成優(yōu)化
        2 3 -羥基-金剛烷基-α-氧代乙酸酯的合成優(yōu)化
        3 HOAA的合成優(yōu)化
    第四節(jié) HOAA的合成
        1 試劑與儀器
        2 實驗方法
    第五節(jié) 實驗相關可能的反應機理
        1 金剛烷甲基酮合成可能的反應機理
        2 金剛烷氧代乙酸合成可能的反應機理
        3 金剛烷氧代乙酸甲酯合成可能的反應機理
        4 羥基金剛烷氧代乙酸甲酯可能的反應機理
        5 小結
第二部分 吡格列酮衍生物的合成及結構表征
    前言
    第一節(jié) 吡格列酮衍生物的合成設計
    第二節(jié) 實驗部分
        1 試劑與儀器
        2 實驗方法
    第三節(jié) 吡格列酮衍生物的含量測定
    第四節(jié) 吡格列酮衍生物的結構表征
        1 LQ-A的結構表征和確證
            1.1 IR結果及歸屬解析
            1.2 NMR結果及歸屬解析
            1.3 MS
        2 LQ-B的結構表征和確證
            2.1 IR結果及歸屬解析
            2.2 NMR結果及歸屬解析
            2.3 MS
        3 LQ-C的結構表征和確證
            3.1 IR結果及歸屬解析
            3.2 NMR結果及歸屬解析
            3.3 MS
        4 LQ-D的結構表征和確證
            4.1 IR結果及歸屬解析
            4.2 NMR結果及歸屬解析
            4.3 MS
        5 LQ-E的結構表征和確證
            5.1 IR結果及歸屬解析
            5.2 NMR結果及歸屬解析
            5.3 MS
        6 LQ-F的結構表征和確證
            6.1 IR結果及歸屬解析
            6.2 NMR結果及歸屬解析
            6.3 MS
        7 LQ-G的結構表征和確證
            7.1 IR結果及歸屬解析
            7.2 NMR結果及歸屬解析
            7.3 MS
        8 LQ-I的結構表征和確證
            8.1 IR結果及歸屬解析
            8.2 NMR結果及歸屬解析
            8.3 MS
        9 LQ-J的結構表征和確證
            9.1 IR結果及歸屬解析
            9.2 NMR結果及歸屬解析
            9.3 MS
        10 LQ-K的結構表征和確證
            10.1 IR結果及歸屬解析
            10.2 NMR結果及歸屬解析
            10.3 MS
全文總結
參考文獻
文獻綜述 淺析噻唑烷二酮類藥物的發(fā)現(xiàn)和不良反應爭論
    1.噻唑烷二酮藥物的發(fā)現(xiàn)
    2.TZDs藥物的作用機制
        2.1 PPAR-γ的發(fā)現(xiàn)
        2.2 PPAR-γ的分子作用機制
        2.3 TZDs的 INS增敏機制
    3.TZDs藥物的不良反應爭論
        3.1 肝毒性
        3.2 體重增加和水腫
        3.3 心血管效應
        3.4 骨折
        3.5 膀胱癌
    4.總結
    參考文獻
致謝
攻讀碩士研究生期間發(fā)表的論文


【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3716451