沙格列�。⊿axagliptin,Sax）是一種強(qiáng)效選擇性二肽基肽酶-IV（Dipeptidyl Peptidase-IV,DPP-IV）抑制劑,可特異性抑制DPP-IV從而延長(zhǎng)內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-Like Peptide-1,GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide,GIP）的作用時(shí)間,促進(jìn)胰島素（Insulin,INS）的分泌,通過(guò)多機(jī)制的作用,保護(hù)胰島α和β細(xì)胞,發(fā)揮持續(xù)安全的降糖功效。其制備的主流方法是由原研廠(chǎng)百時(shí)美施貴寶公司提出的半合成法,即先化學(xué)合成關(guān)鍵中間體3-羥基-α-氧代-1-金剛烷乙酸（3-hydroxy-α-oxoadamantane-1-acetic acid,HOAA）,再經(jīng)生物酶催化氨化得到Sax。但由于金剛烷環(huán)的結(jié)構(gòu)高度對(duì)稱(chēng),穩(wěn)定性好,使其氧化反應(yīng)很難法發(fā)生,需要十分劇烈的氧化條件才能引入羥基。同時(shí),由于金剛烷環(huán)疏水性很大,溶解性不好,常常導(dǎo)致反應(yīng)不完全,表現(xiàn)為產(chǎn)率較低,基于以上兩點(diǎn)的原因,限制了合成的總收率,增大了HOAA的合成難度,不利于Sax的... 

【文章頁(yè)數(shù)】：179 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
英漢縮略語(yǔ)名詞對(duì)照
符號(hào)說(shuō)明
摘要
ABSTRACT
前言
第一部分 沙格列汀關(guān)鍵中間體3-羥基-α-氧代-1-金剛烷乙酸的合成及其工藝優(yōu)化
    第一節(jié) 研究背景
    第二節(jié) HOAA的合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)和優(yōu)化
    第三節(jié) 中間體合成的工藝優(yōu)化
        1 金剛烷基-α-氧代乙酸酯的合成優(yōu)化
        2 3 -羥基-金剛烷基-α-氧代乙酸酯的合成優(yōu)化
        3 HOAA的合成優(yōu)化
    第四節(jié) HOAA的合成
        1 試劑與儀器
        2 實(shí)驗(yàn)方法
    第五節(jié) 實(shí)驗(yàn)相關(guān)可能的反應(yīng)機(jī)理
        1 金剛烷甲基酮合成可能的反應(yīng)機(jī)理
        2 金剛烷氧代乙酸合成可能的反應(yīng)機(jī)理
        3 金剛烷氧代乙酸甲酯合成可能的反應(yīng)機(jī)理
        4 羥基金剛烷氧代乙酸甲酯可能的反應(yīng)機(jī)理
        5 小結(jié)
第二部分 吡格列酮衍生物的合成及結(jié)構(gòu)表征
    前言
    第一節(jié) 吡格列酮衍生物的合成設(shè)計(jì)
    第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)部分
        1 試劑與儀器
        2 實(shí)驗(yàn)方法
    第三節(jié) 吡格列酮衍生物的含量測(cè)定
    第四節(jié) 吡格列酮衍生物的結(jié)構(gòu)表征
        1 LQ-A的結(jié)構(gòu)表征和確證
            1.1 IR結(jié)果及歸屬解析
            1.2 NMR結(jié)果及歸屬解析
            1.3 MS
        2 LQ-B的結(jié)構(gòu)表征和確證
            2.1 IR結(jié)果及歸屬解析
            2.2 NMR結(jié)果及歸屬解析
            2.3 MS
        3 LQ-C的結(jié)構(gòu)表征和確證
            3.1 IR結(jié)果及歸屬解析
            3.2 NMR結(jié)果及歸屬解析
            3.3 MS
        4 LQ-D的結(jié)構(gòu)表征和確證
            4.1 IR結(jié)果及歸屬解析
            4.2 NMR結(jié)果及歸屬解析
            4.3 MS
        5 LQ-E的結(jié)構(gòu)表征和確證
            5.1 IR結(jié)果及歸屬解析
            5.2 NMR結(jié)果及歸屬解析
            5.3 MS
        6 LQ-F的結(jié)構(gòu)表征和確證
            6.1 IR結(jié)果及歸屬解析
            6.2 NMR結(jié)果及歸屬解析
            6.3 MS
        7 LQ-G的結(jié)構(gòu)表征和確證
            7.1 IR結(jié)果及歸屬解析
            7.2 NMR結(jié)果及歸屬解析
            7.3 MS
        8 LQ-I的結(jié)構(gòu)表征和確證
            8.1 IR結(jié)果及歸屬解析
            8.2 NMR結(jié)果及歸屬解析
            8.3 MS
        9 LQ-J的結(jié)構(gòu)表征和確證
            9.1 IR結(jié)果及歸屬解析
            9.2 NMR結(jié)果及歸屬解析
            9.3 MS
        10 LQ-K的結(jié)構(gòu)表征和確證
            10.1 IR結(jié)果及歸屬解析
            10.2 NMR結(jié)果及歸屬解析
            10.3 MS
全文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
文獻(xiàn)綜述 淺析噻唑烷二酮類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)和不良反應(yīng)爭(zhēng)論
    1.噻唑烷二酮藥物的發(fā)現(xiàn)
    2.TZDs藥物的作用機(jī)制
        2.1 PPAR-γ的發(fā)現(xiàn)
        2.2 PPAR-γ的分子作用機(jī)制
        2.3 TZDs的 INS增敏機(jī)制
    3.TZDs藥物的不良反應(yīng)爭(zhēng)論
        3.1 肝毒性
        3.2 體重增加和水腫
        3.3 心血管效應(yīng)
        3.4 骨折
        3.5 膀胱癌
    4.總結(jié)
    參考文獻(xiàn)
致謝
攻讀碩士研究生期間發(fā)表的論文


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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博士論文
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[2]妊娠期高血糖對(duì)小鼠胚胎大腦皮層發(fā)育的影響及機(jī)制研究[D]. 紀(jì)淑芳.山東大學(xué) 2019
[3]羅格列酮對(duì)APAP急性肝損傷的保護(hù)作用及機(jī)制[D]. 王俊先.安徽醫(yī)科大學(xué) 2017

碩士論文
[1]羅格列酮誘導(dǎo)小鼠肝臟損傷機(jī)制的代謝組學(xué)研究[D]. 凌蕾.遵義醫(yī)科大學(xué) 2019
[2]噻唑烷二酮類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)修飾及抗乳腺癌細(xì)胞活性篩選[D]. 王灰飛.重慶醫(yī)科大學(xué) 2019
[3]DPP-Ⅳ抑制劑沙格列汀中間體的合成研究和羅格列酮衍生物的合成及結(jié)構(gòu)表征[D]. 劉科江.重慶醫(yī)科大學(xué) 2019
[4]鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑治療2型糖尿病療效與安全性的網(wǎng)狀Meta分析[D]. 孔文強(qiáng).西南醫(yī)科大學(xué) 2019
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[7]藥物干預(yù)對(duì)妊娠期糖尿病大鼠子代PPARGC1A基因甲基化及糖脂代謝的影響[D]. 朱本麗.安徽醫(yī)科大學(xué) 2015
[8]基于噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)的新型PPARγ部分激動(dòng)劑的抗糖尿病作用及機(jī)制研究[D]. 明月.重慶醫(yī)科大學(xué) 2014
[9]吡格列酮衍生物（CQMUHS-03）對(duì)3T3-L1前脂肪細(xì)胞增殖與分化的調(diào)節(jié)機(jī)制[D]. 舒麗.重慶醫(yī)科大學(xué) 2013
[10]基于芳基乙酮的芳基-α-酮酸酯的高效一鍋法合成及其在不對(duì)稱(chēng)氫化中的應(yīng)用探索[D]. 莊菁.上海交通大學(xué) 2010



本文編號(hào)：3716451