病毒樣顆粒VLPs（virus-like particles）是生物制藥工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一,但因其在生產(chǎn)及儲運(yùn)過程中易受溫度、pH值等因素的影響而發(fā)生裂解、聚集或沉淀,嚴(yán)重限制了 VLPs疫苗的工業(yè)轉(zhuǎn)化和普遍應(yīng)用。采用分子模擬,通過分子力學(xué)-泊松玻爾茲曼溶劑可及表面積（MM-PBSA）法可計(jì)算VLPs中蛋白亞基之間的結(jié)合自由能,從而為VLPs穩(wěn)定性調(diào)控奠定理論基礎(chǔ);但該方法中的蛋白質(zhì)介電常數(shù)多采用經(jīng)驗(yàn)值,未考慮蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)及溶劑環(huán)境影響,從而影響結(jié)合自由能計(jì)算結(jié)果的準(zhǔn)確性。乙型肝炎核心病毒樣顆粒HBc-VLPs（hepatitis B core antigen virus-likeparticles）因穩(wěn)定性好且易于改造,被作為疫苗載體廣泛使用,但影響VLPs穩(wěn)定性的控制機(jī)制尚不清楚。本工作以乙型肝炎核心病毒樣顆粒HBc-VLP為研究對象,采用分子動力學(xué)模擬研究HBc-VLP中不同結(jié)構(gòu)的亞基復(fù)合物的穩(wěn)定性。論文提出根據(jù)蛋白亞基所處的大分子擁擠環(huán)境及溶劑環(huán)境對其介電常數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算,進(jìn)而計(jì)算亞基分子間的結(jié)合自由能,獲得該復(fù)合物結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性強(qiáng)弱。本文的主要研究內(nèi)容如下:（1）分別以H... 

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【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 引言
    1.1 病毒樣顆粒穩(wěn)定性的研究現(xiàn)狀
        1.1.1 病毒樣顆粒穩(wěn)定性的實(shí)驗(yàn)研究
        1.1.2 病毒樣顆粒穩(wěn)定性的理論計(jì)算研究
        1.1.3 乙肝核心病毒樣顆粒概述
    1.2 蛋白質(zhì)體系的模擬計(jì)算及分析方法
        1.2.1 分子動力學(xué)模擬方法
        1.2.2 結(jié)合自由能計(jì)算方法
    1.3 主要研究內(nèi)容
第2章 HBc-VLP穩(wěn)定性的分子動力學(xué)模擬
    2.1 HBc-VLP的模擬體系
    2.2 分子動力學(xué)模擬及分析
        2.2.1 模擬體系設(shè)置
        2.2.2 蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性
    2.3 介電系數(shù)的計(jì)算
        2.3.1 偶極矩的計(jì)算模型
        2.3.2 溶劑的介電常數(shù)
        2.3.3 蛋白亞基的介電常數(shù)計(jì)算
    2.4 本章小結(jié)
第3章 HBc-VLP中蛋白亞基間的結(jié)合自由能
    3.1 無鹽溶液內(nèi)蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)合自由能
        3.1.1 游離態(tài)復(fù)合物中蛋白亞基間的結(jié)合自由能
        3.1.2 大復(fù)合物中蛋白亞基間的結(jié)合自由能
        3.1.3 游離態(tài)復(fù)合物和大復(fù)合物中蛋白亞基間結(jié)合自由能的差異
        3.1.4 蛋白介電常數(shù)對亞基間結(jié)合自由能的影響
    3.2 鹽度對HBc-VLP結(jié)合自由能的影響
        3.2.1 大復(fù)合物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性
        3.2.2 大復(fù)合物中蛋白亞基的介電常數(shù)
        3.2.3 鹽溶液中大復(fù)合物蛋白亞基間的結(jié)合自由能
    3.3 本章小結(jié)
第4章 結(jié)論與展望
    4.1 結(jié)論
    4.2 展望
參考文獻(xiàn)
致謝
作者簡歷及攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]工業(yè)酶研究中的計(jì)算化學(xué)方法[J]. 劉海燕.  生物工程學(xué)報(bào). 2019(10)
[2]病毒樣顆粒疫苗的研究現(xiàn)狀[J]. 劉強(qiáng)強(qiáng),魏文進(jìn),王明連.  國際病毒學(xué)雜志. 2015 (05)
[3]Application of the Mole-8.5 supercomputer:Probing the whole influenza virion at the atomic level[J]. XU Ji 1,2,WANG XiaoWei 1,HE XianFeng 1,REN Ying 1,GE Wei 1 ＆ LI JingHai 1 1 State Key Laboratory of Multiphase Complex Systems,Institute of Process Engineering,Chinese Academy of Sciences,Beijing 100190,China;2Graduate University of the Chinese Academy of Sciences,Beijing 100049,China.  Chinese Science Bulletin. 2011(20)



本文編號：3662814