塞來(lái)昔布（Celecoxib,CEL）是一種選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑,用于治療包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種疾病。塞來(lái)昔布屬于BCSⅡ類藥物,其藥用晶型FormⅢ具有較差的水溶性,這限制了該藥物的體內(nèi)吸收。塞來(lái)昔布可以形成三種亞穩(wěn)晶型（FormⅠ、FormⅡ、FormⅣ）和無(wú)定型,其中晶型FormⅣ的溶出度及生物利用度顯著高于藥用晶型,具有商業(yè)應(yīng)用價(jià)值。利用高分子開(kāi)發(fā)亞穩(wěn)晶型及無(wú)定型固體分散體系統(tǒng)（ASDs）是提高藥物溶解度的有效方法,因此,探究這兩項(xiàng)技術(shù)中藥物與輔料之間的相互聯(lián)系具有重要意義。本文以塞來(lái)昔布藥用晶型FormⅢ作為研究對(duì)象,輔以高分子誘導(dǎo)篩選其多晶型,并通過(guò)晶體生長(zhǎng)模型解析無(wú)定型塞來(lái)昔布轉(zhuǎn)晶過(guò)程中的多晶型生長(zhǎng)差異,從而探究高分子的作用機(jī)制。主要研究?jī)?nèi)容如下:首先,使用藥用晶型FormⅢ作為原料,以常規(guī)結(jié)晶實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ),通過(guò)添加PVP K30、HPMC E6、Poloxamer188等高分子誘導(dǎo)制備了塞來(lái)昔布亞穩(wěn)晶型FormⅠ、FormⅡ、FormⅣ以及無(wú)定型。系統(tǒng)地考察高分子濃度、種類、結(jié)晶方法、結(jié)晶溫度等多種影響因素,成功篩選得到塞來(lái)昔布三種亞穩(wěn)晶型和無(wú)定型... 

【文章來(lái)源】：浙江工業(yè)大學(xué)浙江省

【文章頁(yè)數(shù)】：75 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

塞來(lái)昔布結(jié)構(gòu)式Figure1-1.MolecularstructureofCEL

高分子誘導(dǎo)下塞來(lái)昔布多晶型的形成及生長(zhǎng)機(jī)制研究11圖1-2高分子作用下的塞來(lái)昔布多晶型研究示意圖Figure1-2.TheschematicdiagramofstudyofCELpolymorphsaffectedbypolymers1.5.2課題研究意義藥物多晶型的開(kāi)發(fā)，不僅可以提高藥物理化性質(zhì)和生物利用度，對(duì)于創(chuàng)新藥的專利保護(hù)以及仿制藥的一致性評(píng)價(jià)也有著重要的意義。利用高分子篩選和控制多晶型是一種高效精準(zhǔn)的方法，在制劑過(guò)程中占據(jù)著重要地位。本課題研究的藥物塞來(lái)昔布屬于BCSII類藥物，藥用晶型FormⅢ熱力學(xué)穩(wěn)定好但生物利用度最差。在這樣的背景下，迫切需要制備生物利用度較優(yōu)的塞來(lái)昔布亞穩(wěn)晶型或無(wú)定型，用于后續(xù)制劑開(kāi)發(fā)。通過(guò)高分子誘導(dǎo)藥物多晶型和制備無(wú)定型具有可行性，但這一過(guò)程需要具體的理論支撐，因此也需要探究高分子誘導(dǎo)藥物多晶型產(chǎn)生的作用機(jī)制。綜上所述，課題研究意義主要在于以下三個(gè)方面：（1）通過(guò)系統(tǒng)地篩選高分子誘導(dǎo)下塞來(lái)昔布多晶型的形成條件，開(kāi)發(fā)新的塞來(lái)昔布多晶型制備方法，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。（2）目前多晶型原料藥結(jié)晶工藝缺乏系統(tǒng)的理論支持，因此，分析纖維素類高分子對(duì)塞來(lái)昔布多晶型生長(zhǎng)與成核的影響，可進(jìn)一步指導(dǎo)多晶型結(jié)晶工藝的開(kāi)發(fā)，具有深入性和理論價(jià)值。（3）所提出的快速預(yù)測(cè)無(wú)定型固體分散體穩(wěn)定性的方法，可以節(jié)省制劑過(guò)程中的時(shí)間成本，也為無(wú)定型固體分散體系統(tǒng)中高分子的選擇提供參考。1.6本章小結(jié)以上內(nèi)容總結(jié)了塞來(lái)昔布的基本信息和多晶型研究進(jìn)展，并闡述藥物亞穩(wěn)晶型和無(wú)定型在溶解度、溶出度和生物利用度方面的優(yōu)勢(shì)以及在制劑開(kāi)發(fā)方面的應(yīng)

浙江工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文26圖2-1塞來(lái)昔布三種晶型的穩(wěn)定性考察。（A：40°C，75%RH；B：80°C，0%RH）Figure2-1.Thestabilitytestofcelecoxibpolymorphs.(A:40°C,75%RH;B:80°C,0%RH)2.5本章小結(jié)本章實(shí)驗(yàn)主要采用冷卻結(jié)晶法、反溶劑法、溶劑氣氛法、冷凍干燥法、室溫/高溫晶漿法、室溫/高溫?fù)]發(fā)法等多種結(jié)晶方法，結(jié)合高分子誘導(dǎo)以探究塞來(lái)昔布亞穩(wěn)晶型形成的條件。本章實(shí)驗(yàn)成功篩選得到了塞來(lái)昔布的三種亞穩(wěn)晶型FormⅠ、FormⅡ、FormⅣ以及無(wú)定型，并對(duì)結(jié)晶條件進(jìn)行了優(yōu)化，其具體制備工藝如下所示。（1）塞來(lái)昔布FormⅠ較佳的制備工藝為：通過(guò)添加1%比例的PVPK30作為誘導(dǎo)，以乙醇作為溶劑，由高溫?fù)]發(fā)法制備；（2）塞來(lái)昔布FormⅡ較佳的制備工藝為：通過(guò)添加5%比例的PVPK30作為誘導(dǎo)，以乙醇作為溶劑，由高溫?fù)]發(fā)法制備；（3）塞來(lái)昔布FormⅣ較佳的制備工藝為：通過(guò)添加14%比例的HPMCE6或8%比例的PVPK30作為誘導(dǎo)，以乙醇和水的混合體系（HPMCE6）或乙醇（PVPK30）作為溶劑，由高溫?fù)]發(fā)法制備；（4）無(wú)定型塞來(lái)昔布可通過(guò)在高溫?fù)]發(fā)法下添加高比例的HPMCE6制備（HPMCE6>20%），或直接通過(guò)冷凍干燥法制備。高溫?fù)]發(fā)法是制備塞來(lái)昔布多晶型的優(yōu)選制備工藝，簡(jiǎn)單且又高效。實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，塞來(lái)昔布在高分子誘導(dǎo)下形成亞穩(wěn)晶型時(shí)，需要一個(gè)相對(duì)較慢的生長(zhǎng)環(huán)境，爆發(fā)性成核不利于塞來(lái)昔布亞穩(wěn)晶型的產(chǎn)生。此外，單使用高粘度溶劑不能誘導(dǎo)塞來(lái)昔布亞穩(wěn)晶型，說(shuō)明添加高分子不僅可以增大體系粘度，也對(duì)亞穩(wěn)晶型產(chǎn)生了異相成核的作用，并且這種誘導(dǎo)直接依賴于高分子的濃度。在多種因素的綜合影響下，使得不同的塞來(lái)昔布亞穩(wěn)多晶型從溶液中析出。本章通過(guò)高分子誘導(dǎo)下制備的塞來(lái)昔布亞穩(wěn)晶型中，溶解度最優(yōu)的FormⅣ晶

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]塞來(lái)昔布的合成、藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 姚世寧,徐暢,張青青,黃華,姚其正.  中國(guó)醫(yī)藥指南. 2013(28)



本文編號(hào)：3588528