第一部分:選擇性雌激素α受體下調(diào)劑（SERDs）可同時(shí)作為雌激素α受體（ERα）拮抗劑和降解劑來治療陽性乳腺癌。在本研究中,我們以一系列有效的含苯并噻吩的SERDs 為基礎(chǔ)構(gòu)建了拮抗劑模型（CoMFA-A,q2=0.660,r2=0.996;CoMSIA-A,q2=0.728,r2=0.992）和降解劑模型（CoMFA-D,q2=0.850,r2=0.996;CoMSIA-D,q2=0.719,r2=0.995）,以探索該系列化合物的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系。內(nèi)部和外部驗(yàn)證表明,所建立的模型均顯示出良好的適用性和較高的預(yù)測能力。色塊圖分析揭示了影響化合物拮抗和降解活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征。此外,進(jìn)一步進(jìn)行了分子對接,分子動(dòng)力學(xué)和自由能計(jì)算研究,以探索受體與配體具體的結(jié)合模式。基于上述發(fā)現(xiàn)我們設(shè)計(jì)了十個(gè)新型化合物,其中化合物D8的預(yù)測活性與化合物L(fēng)SZ102的預(yù)測活性相當(dāng)。3D-QSAR,ADMET和生物利用度預(yù)測表明,所有設(shè)計(jì)的具有良好的預(yù)測活性,良好的理化性質(zhì)和生物利用度,這些化合物都可能成為SERDs的潛在候選化合物。這些結(jié)果將為新型SERDs的合理藥物設(shè)計(jì)提供理論指導(dǎo)。第二部分:同時(shí)靶向多... 

【文章來源】：上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)上海市

【文章頁數(shù)】：57 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

氟維司群，Arzoxifene，GW-5638，GW-7604，GDC-0810，AZD-9496和LSZ102的結(jié)構(gòu)

第6頁上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)碩士學(xué)位論文限。研究表明，非典型抗精神病藥物優(yōu)于典型的抗精神病藥物，它對精神分裂癥的陰性癥狀有療效，并且能減輕錐體外系癥狀（EPS）副作用[28]。目前已經(jīng)研發(fā)出多種非典型抗精神病藥物，包括利培酮、奧氮平、奎硫平和阿立哌啶（圖1.2）。利培酮（Risperidone）是一種非典型的抗精神病藥物，在全球范圍內(nèi)廣泛用于治療精神分裂癥。它主要通過對多巴胺（D2）受體和血清素能（5-HT2A）受體以及α腎上腺素受體的選擇性拮抗發(fā)揮作用[33]。但是，許多患者對利培酮的治療均無反應(yīng)，這受多種因素的影響，包括各種臨床，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，環(huán)境和遺傳因素等。奧氮平（Olanzapine）是治療精神分裂癥和躁狂癥的有效藥物，對5-HT2A和D2受體具有較高的親和力，有證據(jù)表明奧氮平可以改善陰性癥狀[34]�？蚱�(Seroquel)是一種5-HT2A受體拮抗劑，具有較弱的D2受體親和力。阿立哌啶（Aripiprazole）是大腦D2受體的部分激動(dòng)劑（或混合激動(dòng)劑-拮抗劑），它的拮抗劑活性表現(xiàn)為能夠阻斷直接多巴胺激動(dòng)劑R-（-）-阿樸嗎啡的行為效應(yīng)。此外，對5-HT2A受體的拮抗作用也使阿立哌唑能表現(xiàn)出D2/5-HT2A受體的雙重拮抗特性[35]。事實(shí)上，雖然這些非典型抗精神病藥對多巴胺D2和5-羥色胺5-HT2A受體具有很好的親和力，但同樣伴隨有一些不良反應(yīng)，例如頭暈，糖尿病，體重增加，抗精神病藥物惡性綜合癥，性功能障礙，激動(dòng)和鎮(zhèn)靜作用等[36]。因此，為了研發(fā)出安全、有效和副作用小的新型抗精神病藥物，對D2/5-HT2A雙重拮抗劑做進(jìn)一步的研究是必要的。圖1.2已上市的D2R/5-HT2AR雙重拮抗劑(依次為利培酮，奧氮平，喹硫平，阿立哌唑)Fig.1.2D2R/5-HT2ARdualantagonistsonthemarket1.4計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)1.4.13D-QSAR模型

第10頁上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)碩士學(xué)位論文圖2.1（a）3D-QSAR分析中拮抗劑活性的分布圖（b）3D-QSAR分析中降解劑活性的分布圖Fig.2.1(a)Distributionoftheantagonisticactivitiesinthe3D-QSARanalysis(b)Distributionofthedegradationactivitiesinthe3D-QSARanalysis2.2.2分子疊合及3D-QSAR模型的建立分子疊合是構(gòu)建3D-QSAR模型的關(guān)鍵，它直接決定了模型的優(yōu)劣�；衔�35（LSZ-102）在整個(gè)數(shù)據(jù)集中顯示出突出的ERα拮抗能力和ERα降解能力，因此以化合物35為模板化合物進(jìn)行Database疊合�；诜肿盈B合的公共核心骨架被標(biāo)記為粗體黑色，疊合效果圖2.2所示。在本研究中，拮抗劑和降解劑的CoMFA和CoMSIA模型的建立均是在SYBYL-2.0中完成的。CoMFA和CoMSIA模型可以間接地反映藥物分子和靶點(diǎn)之間的非鍵相互作用。在CoMFA模型中，化合物的活性的改變與立體場（S）和靜電場（E）密切相關(guān)。對CoMFA模型S和E場的能量計(jì)算采用sp3雜化的C+作為計(jì)算探針，范德華半徑為0.152nm,全閾值為30kJ/mol[44]。然而不同的是，在CoMSIA模型的分子場的能量計(jì)算中引入了與距離相關(guān)Gaussian函數(shù)。這使CoMSIA模型能夠定義五種分子場特征-立體場（S）、靜電場（E）、疏水場（H）、氫鍵供體（HD）和氫鍵受體（HA）�；衔锘钚缘母淖兣c以上五個(gè)場或它們的不同組合有關(guān)。因此本章探討了五個(gè)力場的不同組合，以建立最佳的CoMSIA模型。表2.2給出了(q2>0.65)的所有組合的CoMSIA模型的相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)，以探索不同力場組合對模型質(zhì)量的影響。最終，基于SEHDA立場的組合，成功地構(gòu)建了最優(yōu)CoMSIA模型。圖2.2（a）用于分子疊合的核心骨架（b）以LSZ-102為模板進(jìn)行分子疊合的結(jié)果Fig.2.2(a)Thecommoncoreusedindatabasealignmentareinblackboldline(b)Thealignmentresultbasedonthecommon


本文編號(hào)：3587556