每年全球約有1.5億人次患泌尿道感染（Urinary Tract Infections,UTIs）,其中在女性中發(fā)病率高達(dá)12.6%。該論文以分子誘餌的策略,阻斷尿路致病性大腸桿菌的侵入,即利用甘露糖衍生物阻斷尿路致病性大腸桿菌的FimH蛋白與人體高甘露糖糖蛋白結(jié)合,進(jìn)而研制抗生素。通過這種新穎的策略來治療UTIs具有重要的學(xué)術(shù)意義和突出的應(yīng)用價(jià)值。首先,我們針對甘露糖骨架6-位進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該6位的羥基是必須的;在此基礎(chǔ)上我們開展了雙靶點(diǎn)甘露糖小分子合成,最優(yōu)分子HAI₉₀為0.12 nM。其次,為了提高甘露糖小分子的穩(wěn)定性,結(jié)合前期的構(gòu)效關(guān)系研究,設(shè)計(jì)了碳苷性甘露糖,其穩(wěn)定性大大提高。目前最優(yōu)分子的HAI₉₀活性為260 nM,為后續(xù)的研究奠定了基礎(chǔ)。最后,利用協(xié)同催化的思路,構(gòu)筑糖-氨基酸類骨架,為后續(xù)的雙羥基化構(gòu)建甘露糖類似物提供了技術(shù)路線。 

【文章來源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：73 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

050年無抗生素能夠抵抗細(xì)菌導(dǎo)致感染的死亡率

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文針對UPEC-FimH抗尿路感染的抗生素研究10合的構(gòu)效關(guān)系，ScottJ.Hultgren課題組成功拿得了糖苷甘露糖VIIIa與FimH結(jié)合的單晶結(jié)構(gòu)，見下圖1-4。從單晶數(shù)據(jù)可以看到，糖苷位連接的聯(lián)苯官能團(tuán)與FimH活性口袋上殘基形成弱相互作用，從而提高之間的疏水作用和氫鍵能力。對于抗生素甘露糖上聯(lián)苯A環(huán)，即糖苷鍵聯(lián)苯第一個(gè)苯環(huán)，其鄰位甲基與活性口袋上的I52、Y137和N138相互形成疏水作用力。另外，抗生素甘露糖上聯(lián)苯B環(huán)，即糖苷鍵聯(lián)苯第二個(gè)苯環(huán)，與活性口袋上的Y48的苯環(huán)相互形成ππ堆積作用力�？股馗事短巧下�(lián)苯B環(huán)間位酰胺取代基與活性口袋上殘基相互形成一定的作用力，例如，抗生素甘露糖上聯(lián)苯B環(huán)間位酰胺基的羰基與活性口袋鄰近氨基酸殘基，R98或Y137，形成靜電作用或氫鍵作用�？傊�，對甘露糖進(jìn)行不同的修飾，探索其與FimH活性口袋上氨基酸殘基形成一定的相互作用力。借助探索出的規(guī)律經(jīng)驗(yàn)，Scott小組合成新型的甘露糖抗生素來提高對FimH靶點(diǎn)的選擇性，達(dá)到治療UTIs的效果。Scott小組借用使用Docking理論計(jì)算模型對碳苷甘露糖生物活性進(jìn)行解釋。當(dāng)觀察甘露糖VIIIa結(jié)構(gòu)中，在抗生素VIIIa異頭碳氧和FimH活性口袋氨基酸殘基D140和N135之間有一個(gè)水分子，這就意味著甘露糖的異頭碳氧和FimH活性口袋之間的水分子和兩者互相形成氫鍵作用。另外，在抗生素對映體VIIIb和VIIIc的理論計(jì)算對接模型中，由于基于空間結(jié)構(gòu)，甘露糖VIIIb與水更容易氫鍵作用，因此導(dǎo)致R-甘露糖抗生素較S-甘露糖抗生素更有優(yōu)勢“插入”FimH活性口袋。也就是說，R-甘露糖VIIIb碳苷位的羥基與活性口袋氨基酸殘基D140和N135之間可以容納一個(gè)水分子，而S-甘露糖VIIIc卻不可以。正如理論計(jì)算的熱力學(xué)參數(shù)可以得到，R-異構(gòu)體的理論計(jì)算結(jié)合ΔG較R-異構(gòu)體低2.8kca


本文編號：3562867