惡性腫瘤一直是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界未能攻克的疑難雜癥之一,藥物治療對(duì)于晚期和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。近年來(lái),隨著靶向藥物的興起,腫瘤患者無(wú)進(jìn)展生存期得到了有效地治療。吉非替尼是靶向治療非小細(xì)胞肺癌的明星藥物,其為一類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）,可靶向作用于腫瘤細(xì)胞。以此為基礎(chǔ)的同類(lèi)抗腫瘤藥物厄洛替尼、埃克替尼等爭(zhēng)先上市,標(biāo)志著“靶向治療”新時(shí)代的到來(lái)。但是小分子靶向抗腫瘤藥物的使用,不可避免地伴隨獲得性耐藥,因此給科研工作者在藥物開(kāi)發(fā)方面提出了新的挑戰(zhàn)。本論文以表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶為靶點(diǎn),在總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上,以6-乙酰基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮為原料,經(jīng)氯代、胺化、水解、酰胺化和烷基化反應(yīng),設(shè)計(jì)并合成了21個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的4-芳氨基喹唑啉衍生物,以期獲得活性較好、能夠解決吉非替尼耐藥問(wèn)題的先導(dǎo)化合物。所有目標(biāo)化合物及其中間體的結(jié)構(gòu)均經(jīng)IR和¹H-NMR確證,并且通過(guò)X-射線單晶衍射對(duì)化合物5az晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征和解析。以吉非替尼為陽(yáng)性對(duì)照藥,采用MTT法測(cè)試目標(biāo)化合物對(duì)MKN45、H1975、K562和A549腫瘤細(xì)胞... 

【文章來(lái)源】：沈陽(yáng)工業(yè)大學(xué)遼寧省

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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018年全球高發(fā)病率與Fig.1.1Piechartofthehighincidenceand

沈陽(yáng)工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文21.2腫瘤細(xì)胞的生化特征及生長(zhǎng)擴(kuò)增原理惡性腫瘤的控制與治愈是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的一大難題，加深對(duì)腫瘤細(xì)胞的生化特征理解，是研究抗腫瘤藥物的前提。從最原始常規(guī)的手術(shù)切除療法和放射療法起，到20世紀(jì)40年代興起的化學(xué)療法，科研和醫(yī)療工作者們一直在抗癌治癌道路上奮力前行。隨著各方面綜合學(xué)科的長(zhǎng)足進(jìn)步，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞特征的認(rèn)知也由淺及深。在2011年3月出版的Cell雜志上[4]，腫瘤細(xì)胞的十大特征第一次被權(quán)威提出，包括：自足性生長(zhǎng)信號(hào)(Self-SufficiencyinGrowthSignals)、抗生長(zhǎng)信號(hào)遲鈍(InsensitivitytoAntigrowthSignals)、抗細(xì)胞凋亡(ResistingCellDeath)、組織浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移(TissueInvasionandMetastasis)、持續(xù)的血管再生(SustainedAngiogenesis)、逃避免疫摧毀(AvoidingImmuneDestruction)、促進(jìn)腫瘤的炎癥(TumorPromotionInflammation)、無(wú)限復(fù)制潛力(LimitlessReplicativePotential)、細(xì)胞能量異�；�(DeregulatingCellularEnergetics)、基因組不穩(wěn)定及突變(GenomeInstabilityandMutation)[4]。這十個(gè)腫瘤細(xì)胞特征區(qū)別于正常細(xì)胞恰恰成為科學(xué)家們攻克腫瘤的突破口，是生物靶向治療的基矗在開(kāi)發(fā)新藥前，對(duì)其加深理解很有必要。圖1.2癌癥特征的靶向治療Fig.1.2Therapeutictargetingofthehallmarksofcancer近年來(lái)，對(duì)于癌癥十大特征有了深入了解后，針對(duì)這些特征及原理運(yùn)用而生的治療方法和藥物，呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的大好局面。本文所研究的吉非替尼衍生物，就是利用阻斷腫瘤細(xì)胞持續(xù)的增殖信號(hào)這一原理為落腳點(diǎn)而設(shè)計(jì)的EGFR抑制劑。

第1章緒論31.3表皮生長(zhǎng)因子受體與腫瘤細(xì)胞的關(guān)系1.3.1表皮生長(zhǎng)因子受體簡(jiǎn)介表皮生長(zhǎng)因子受體[5](EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR/HER1/ErbB-1)是人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)四大受體之一，其他三個(gè)分別是HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。EGFR橫跨細(xì)胞膜，分子量180,000左右，由膜外配受體結(jié)合域，單個(gè)跨膜段和包含酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)區(qū)。從結(jié)構(gòu)來(lái)看，EGFR是同時(shí)具備激酶(PK)活性的糖蛋白，它即作為受體，又作為酶，在細(xì)胞的增值，分化，凋亡等生理活動(dòng)中扮演著重要角色。作為受體，EGFR可以受特征配體如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)或α轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等(TGF-α)等誘導(dǎo)結(jié)合。對(duì)于一個(gè)健康細(xì)胞而言，一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)通路起點(diǎn)就此開(kāi)始。作為酶，EGFR激酶區(qū)的酪氨酸激酶(TK)負(fù)擔(dān)著承前啟后的責(zé)任，開(kāi)啟下游反應(yīng)及信號(hào)傳輸。圖1.3EGFR激活及信號(hào)傳輸過(guò)程簡(jiǎn)圖Fig.1.3TheprocessofEGFRactivation信號(hào)激活通路[6]包括3條，分別為：①RAS→RAF→MEK→ERK通路，EGFR自體磷酸化后與生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白SHC,SOS,GRB2的復(fù)合物直接或間接結(jié)合，激活RAS蛋白（NF1可抑制RAS激活），活化的

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]中國(guó)癌癥防控歷史、現(xiàn)狀與展望[J]. 魏文強(qiáng),沈洪兵.  中華疾病控制雜志. 2019(10)
[2]中國(guó)加入ICH始末及其重要意義[J]. 袁林,張皋彤,孫薔.  中國(guó)食品藥品監(jiān)管. 2018(09)
[3]新型4-取代苯胺喹唑啉衍生物的合成與抗腫瘤活性研究[J]. 金正盛,蔡志強(qiáng),方舒慧,趙蓉,丁海關(guān),曹慧,許娣,孟苗苗,李英杰,馬啟朋.  合成化學(xué). 2018(06)
[4]2017版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)的藥品目錄》與舊版目錄的對(duì)比及思考[J]. 王喬宇,趙志剛.  藥品評(píng)價(jià). 2017(20)
[5]EGFR信號(hào)機(jī)制及其靶向藥物的研究進(jìn)展[J]. 祁鵬飛,劉小敏,馬中良.  藥物生物技術(shù). 2017(05)
[6]不可逆性酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 郭建軍,朱晶,趙永躍,權(quán)騰飛,苗震宇,卜海之.  中國(guó)藥理學(xué)通報(bào). 2015(06)
[7]小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑及其作用機(jī)制[J]. 康從民,代英杰,王巧燕,呂英濤.  中國(guó)新藥雜志. 2013(10)
[8]厄洛替尼治療復(fù)治晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床分析[J]. 陸舜,李子明,成柏君,虞永峰,廖美琳,葉云.  中國(guó)癌癥雜志. 2007(09)
[9]西妥昔單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展[J]. 江琪琪,郭文浩,王曉華,彭?xiàng)?  華西醫(yī)學(xué). 2006(03)
[10]帕尼單抗在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的應(yīng)用[J]. 劉長(zhǎng)江,李龍.  國(guó)際免疫學(xué)雜志. 2011 (02)



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