沙坦類藥物是常見的一類降壓藥,普遍具有多晶型現(xiàn)象。藥物的多晶型現(xiàn)象在一定程度上影響原料藥及制劑的質(zhì)量,進而影響其生物利用度和療效。藥物的多晶型研究對于新藥的研發(fā)、結(jié)晶工藝的優(yōu)化、專利保護期的延長等都具有重要意義。本論文首先分別以氯沙坦鉀、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯原料藥為研究對象,制備其多晶型并進行定性和定量研究。另外,通過對多個生產(chǎn)廠家的坎地沙坦酯片溶出曲線的研究,對其進行制劑的體外評價。上述研究為藥物的晶型質(zhì)量控制提供一定的參考價值,具體內(nèi)容如下:論文第一部分采用異丙醇-環(huán)己烷、正丙醇、乙腈-水（10:1）、丙酮-水（10:1）等為重結(jié)晶溶劑成功制備得到氯沙坦鉀的晶型Ⅰ和晶型Ⅲ;采用正丙醇、二惡烷、二甲亞砜-水、甲基吡咯烷酮-水等為溶劑成功制備得到厄貝沙坦的晶型A和晶型B;采用二甲基甲酰胺、二甲亞砜、98%甲酸-水等為溶劑成功制備得到替米沙坦的晶型A和晶型C;采用正丁醇、二惡烷-環(huán)己烷、甲苯、乙酸乙酯-環(huán)己烷為溶劑成功制備得到坎地沙坦酯的晶型Ⅰ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ和二惡烷溶劑化物。隨后采用高效液相色譜法測定其色譜純度,再采用粉末X-射線衍射法、傅里葉變換紅外光譜法、激光顯微共聚焦拉... 

【文章來源】：浙江工業(yè)大學浙江省

【文章頁數(shù)】：85 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

氯沙坦鉀晶型藥物Ⅱ和晶型藥物Ⅲ的HPLC圖譜

沙坦類藥物的晶型制備及初步評價17測試方法：制備溴化鉀空白壓片和樣品壓片（將待測樣品與干燥溴化鉀粉末按約200:1的比例混合，充分研磨均勻后置壓片機壓片），先將溴化鉀空白壓片放入儀器樣品的樣品架上進行采集參比光譜，再將樣品壓片放入儀器樣品架上進行晶型測定。測定條件：波數(shù)范圍為4000～400cm-1，掃描次數(shù)為32次，分辨率為4。圖2-4氯沙坦鉀晶型藥物Ⅱ和晶型藥物Ⅲ的紅外光譜圖Figure2-4.FT-TRspectrumoflosartanpotassiumcrystallinedrugⅡandcrystallinedrugⅢ比較晶型藥物Ⅱ和晶型藥物Ⅲ的傅里葉變換紅外光譜圖可知，兩者的紅外特征吸收峰在峰的位置和相對強度上存在一定區(qū)別，特別是在指紋區(qū)，例如在約1650cm-1波數(shù)處的雙鍵伸縮振動（圖中1處）吸收峰，晶型藥物Ⅱ與晶型藥物Ⅲ相比，在該位置的吸收峰強度小得多；在圖中2處左右大約100cm-1波數(shù)范圍內(nèi)晶型藥物Ⅱ只有3個吸收峰且第一個吸收峰較小，而晶型藥物Ⅲ在該范圍有4個明顯的吸收峰。因此，紅外圖譜可用于鑒定區(qū)分晶型藥物Ⅱ和晶型藥物Ⅲ。2.3.5激光顯微共聚焦拉曼光譜分析取樣品適量，研細，至載玻片上，用蓋玻片輕壓平后，測定拉曼光譜，采用WIRE3.4軟件采集和分析，測定結(jié)果見圖2-5。測定條件：532nm激光光源，每毫米光柵1800刻線，激光功率10%，曝光時間10s，掃描1次，20×物鏡，掃描范圍100～2000cm-1

浙江工業(yè)大學碩士學位論文18圖2-5氯沙坦鉀晶型藥物Ⅱ和晶型藥物Ⅲ的拉曼光譜圖Figure2-5.RamanspectrumoflosartanpotassiumcrystallinedrugⅡandcrystallinedrugⅢ比較晶型藥物Ⅱ和晶型藥物Ⅲ的拉曼光譜圖可知，兩者的拉曼光譜大致相同，區(qū)別不是很明顯，換句話說，采用拉曼圖譜不能有效區(qū)分晶型藥物Ⅱ和晶型藥物Ⅲ。2.3.6差示掃描量熱分析取晶型藥物Ⅱ和晶型藥物Ⅲ樣品約3～5mg置鋁坩堝中，蓋上鋁片壓緊后放至樣品盤上，以10℃/min的升溫速率將樣品溫度由40℃升至300℃，在40mL/min干燥氮氣保護下測定，分析軟件為TAUniversalAnalysis，測定結(jié)果見圖2-6。圖2-6氯沙坦鉀晶型藥物Ⅱ和晶型藥物Ⅲ的DSC曲線Figure2-6.DSCcurvesoflosartanpotassiumcrystallinedrugⅡandcrystallinedrugⅢ從上述晶型藥物Ⅱ和晶型藥物Ⅲ的差示掃描量熱分析圖譜中可知，晶型藥物Ⅱ和晶型藥物Ⅲ在加熱過程中均轉(zhuǎn)變?yōu)槁壬程光浘廷�。晶型藥物Ⅲ轉(zhuǎn)變?yōu)榫廷虻倪^程中，在約115℃處存在吸熱峰，表明中間又經(jīng)歷了某種物態(tài)的變化；而晶型藥物Ⅱ轉(zhuǎn)變?yōu)榫廷驎r未經(jīng)歷這種物態(tài)變化，但經(jīng)歷了約90℃處的吸熱變化。預示氯沙坦鉀可能還存在兩種物態(tài)，但是否是新晶型仍有待進一步研究。


本文編號：3436798