胞嘧啶是精細(xì)化工、農(nóng)藥和醫(yī)藥的重要中間體,可用于核苷肽類農(nóng)藥抗生素的合成、抗艾滋病藥物和治療慢性乙肝藥物以及抗腫瘤藥物的合成,近二十年來,嘧啶類核苷抗病毒藥物發(fā)展迅速,隨著下游產(chǎn)品的持續(xù)開發(fā)及應(yīng)用,胞嘧啶具有廣闊的應(yīng)用市場,對其進(jìn)行研究具有重要的意義。目前,胞嘧啶的制備方法主要有官能團(tuán)轉(zhuǎn)化法和Pinner合成法。經(jīng)分析,官能團(tuán)轉(zhuǎn)化法中:以尿嘧啶為原料時會有異胞嘧啶生成而收率較低;以2,4-二硫嘧啶為原料會有大量副產(chǎn)物產(chǎn)生,對環(huán)境不友好;而Pinner合成法工藝路線較為簡化,副產(chǎn)物少,收率高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。本文在Pinner合成法的基礎(chǔ)上,以乙腈、硫脲為原料,經(jīng)過三步反應(yīng)獲得胞嘧啶成品。文中對各步反應(yīng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究,獲得相應(yīng)的數(shù)據(jù),得到了最優(yōu)工藝路線。第一步反應(yīng):投入的甲醇鈉與乙腈摩爾比為1.05∶1,反應(yīng)溫度為80⁹0°C,一氧化碳與乙腈摩爾比為1.3∶1,反應(yīng)時間為3.5小時;第二步反應(yīng):甲醇鈉與乙腈摩爾比為0.4∶1,硫脲與乙腈摩爾比為1∶1,反應(yīng)溫度為70⁷5°C,反應(yīng)時間為4小時;第三步反應(yīng):30%雙氧水與乙腈摩爾比為2∶1,滴加溫... 

【文章來源】：浙江工業(yè)大學(xué)浙江省

【文章頁數(shù)】：82 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

胞嚓咤合成路線三

胞嘧啶（Cytosine）合成工藝優(yōu)化研究二氯嘧啶與甲醇鈉定量轉(zhuǎn)化為 2,4-二甲氧基嘧啶，然后該中間體與乙酰氯反應(yīng)，將嘧啶 N1位保護(hù)后生成 3-乙�；�-6-甲氧基-2-酮嘧啶，最后與氨水在高溫下水解置換得到胞嘧啶，上述方法制得的胞嘧啶收率約 65%。反應(yīng)過程如圖 1-4 所示：圖 1-4 胞嘧啶合成路線四Figure 1-4 Synthetic route 4 of Cytosine（3）Lagoia等人[17]先將尿嘧啶N1位引入基團(tuán)保護(hù)起來，而后與3-硝基-1,2,4-三氮唑反應(yīng)，經(jīng)氨化、脫保護(hù)基得到胞嘧啶成品，收率為 33%，此方法中，保護(hù)基可選用酰基、苯甲基、芐氧甲基等基團(tuán)，可以解決異胞嘧啶副產(chǎn)物生成問題，但這些保護(hù)基團(tuán)不易引入或引入后不易脫除[18]。該工藝存在路線長、成本高等問題。反應(yīng)過程如圖 1-5 所示：

Figure 1-7 Synthetic route 7 of Cytosine等人[23]改進(jìn)了上述工藝，脫羧使用氯化銨/氯化亞銅協(xié)同催化，使本步收率提高，總收率提高到 66%，但仍不能避免大量Peeters 等人[24]用 3-乙氧基丙烯腈（EA）和 3,3-二乙氧基丙腈素在叔丁醇鉀的叔丁醇溶液中直接環(huán)合得到胞嘧啶，收率為 究重點(diǎn)都是這條路線。反應(yīng)過程如圖 1-8 所示：圖 1-8 胞嘧啶合成路線八Figure 1-8 Synthetic route 8 of Cytosine高飛飛等人[25-26]以 3-乙氧基丙烯腈（EA）或丙烯腈氧鈉鹽與硫作用下環(huán)合得到 4-氨基-2-巰基嘧啶，再在酸性條件下經(jīng)雙氧

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]劇毒化學(xué)物質(zhì)——氰化鈉[J]. 黃宗海.  云南化工. 2017(09)
[2]胞嘧啶的合成工藝改進(jìn)[J]. 郭琳娜,李欣倩,毛武濤.  合成化學(xué). 2015(09)
[3]核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在艾滋病治療中的應(yīng)用[J]. 孫照峰.  世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘. 2015(08)
[4]地西他濱的合成[J]. 扈田進(jìn),龔愛琴,何秋.  廣東化工. 2013(15)
[5]核苷類抗乙型肝炎病毒藥物研究進(jìn)展[J]. 張貴琴,王志敏,鄭愛萍.  國際藥學(xué)研究雜志. 2013(01)
[6]甲酰乙酸乙酯的合成研究[J]. 唐敏.  四川化工. 2012(01)
[7]胞嘧啶一水復(fù)合物質(zhì)子轉(zhuǎn)移異構(gòu)化反應(yīng)機(jī)理的理論研究[J]. 任宏江,晏志軍,劉艷,王艷麗,李婷.  化學(xué)通報. 2011(09)
[8]胞嘧啶的合成研究進(jìn)展[J]. 蔡東,商琳琳,賈云宏,鄒軍.  化工中間體. 2009(02)
[9]3-乙氧基丙烯腈和3,3-二乙氧基丙腈混合物的分析[J]. 蔡東,鄒軍,姜欣,蘇金燕,季浩.  精細(xì)化工中間體. 2007(06)
[10]密度泛函方法研究氣相胞嘧啶的互變異構(gòu)化[J]. 孫巨龍,楊光輝,何國鐘,韓克利.  化學(xué)物理學(xué)報. 2005(03)

碩士論文
[1]新型5-氟胞嘧啶與氟康唑雜合物的設(shè)計合成與抗真菌活性研究[D]. 方賢富.西南大學(xué) 2018



本文編號：3423872